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Comment l'auto-immunité peut-elle être sélective ?

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Le vitiligo est une maladie de la peau où le pigment disparaît. Plus sur Wikipédia. On pense que cela est causé par l'auto-immunité et m'a fait m'intéresser à l'auto-immunité en général. Je suis encore très profane, cependant.

L'une des caractéristiques du vitiligo est qu'il est irrégulier. Certaines plaques de peau semblent normales, d'autres sont complètement albinos.

Si le système immunitaire a décidé que le pigment de la peau est un ennemi, pourquoi ne détruit-il pas tous le pigment de la peau ?

Je comprends que l'on en sait peu sur le vitiligo, j'accepterai donc des réponses décrivant des effets similaires dans d'autres troubles auto-immuns.


Comment l'auto-immunité peut-elle être sélective ? - La biologie

L'immunodéficience se produit lorsque le système immunitaire ne peut pas répondre de manière appropriée aux infections.

Objectifs d'apprentissage

Expliquer les problèmes liés à l'immunodéficience

Points clés à retenir

Points clés

  • Si un agent pathogène est autorisé à proliférer à certains niveaux, le système immunitaire peut devenir submergé. Une immunodéficience se produit lorsque le système immunitaire ne répond pas suffisamment à un agent pathogène.
  • L'immunodéficience peut être causée par de nombreux facteurs, notamment certains agents pathogènes, la malnutrition, l'exposition à des produits chimiques, l'exposition aux rayonnements ou même un stress extrême.
  • Le VIH est un virus qui provoque une immunodéficience en infectant les cellules T auxiliaires, provoquant leur destruction par les cellules T cytotoxiques.

Mots clés

  • phagocyte: une cellule du système immunitaire, telle qu'un neutrophile, un macrophage ou une cellule dendritique, qui engloutit et détruit les virus, les bactéries et les déchets
  • lyse: la désintégration ou la destruction des cellules
  • immunodéficience : un épuisement du système immunitaire naturel du corps, ou de certains de ses composants

Immunodéficience

Des échecs, des insuffisances ou des retards à n'importe quel niveau de la réponse immunitaire peuvent permettre aux agents pathogènes ou aux cellules tumorales de s'implanter pour se répliquer ou proliférer à des niveaux suffisamment élevés pour que le système immunitaire soit submergé, entraînant une immunodéficience qu'elle peut être acquise ou héréditaire. L'immunodéficience peut être acquise à la suite d'une infection par certains agents pathogènes (tels que le VIH), d'une exposition à des produits chimiques (y compris certains traitements médicaux), d'une malnutrition ou, éventuellement, d'un stress extrême. Par exemple, l'exposition aux rayonnements peut détruire des populations de lymphocytes, augmentant la susceptibilité d'un individu aux infections et au cancer. Des dizaines de troubles génétiques entraînent des immunodéficiences, notamment une immunodéficience combinée sévère (SCID), un syndrome des lymphocytes nus et des déficiences en CMH II. Rarement, des immunodéficiences primaires présentes dès la naissance peuvent survenir. La neutropénie est une forme dans laquelle le système immunitaire produit un nombre inférieur à la moyenne de neutrophiles, les phagocytes les plus abondants du corps. En conséquence, les infections bactériennes peuvent passer sans restriction dans le sang, entraînant de graves complications.

VIH/SIDA

L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine / syndrome d'immunodéficience acquise (VIH/SIDA) est une maladie du système immunitaire humain causée par une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Au cours de l'infection initiale, une personne peut éprouver une brève période de syndrome grippal. Ceci est généralement suivi d'une période prolongée sans symptômes. Au fur et à mesure que la maladie progresse, elle interfère de plus en plus avec le système immunitaire. La personne a une forte probabilité d'être infectée, notamment par des infections opportunistes et des tumeurs qui n'affectent généralement pas les personnes dont le système immunitaire fonctionne.

Image du VIH : micrographie électronique à balayage du bourgeonnement du VIH-1 (en vert, couleur ajoutée) à partir de lymphocytes en culture: De multiples bosses rondes sur la surface cellulaire représentent les sites d'assemblage et de bourgeonnement du VIH. Lors de la primo-infection, le taux de VIH peut atteindre plusieurs millions de particules virales par millilitre de sang.

Une fois que le virus est entré dans le corps, il y a une période de réplication virale rapide, conduisant à une abondance de virus dans le sang périphérique. Lors de la primo-infection, le taux de VIH peut atteindre plusieurs millions de particules virales par millilitre de sang. Cette réponse s'accompagne d'une baisse marquée du nombre de cellules T CD4+ circulantes, cellules qui sont ou deviendront des cellules T auxiliaires. La virémie aiguë, ou propagation du virus, est presque invariablement associée à l'activation des cellules T CD8+ (qui tuent les cellules infectées par le VIH) et, par la suite, à la production d'anticorps. On pense que la réponse des lymphocytes T CD8+ est importante pour contrôler les niveaux de virus, qui culminent puis diminuent à mesure que le nombre de lymphocytes T CD4+ se rétablit.

En fin de compte, le VIH cause le SIDA en appauvrissant les cellules T CD4+ (cellules T auxiliaires). Cela affaiblit le système immunitaire, permettant des infections opportunistes. Les lymphocytes T sont essentiels à la réponse immunitaire sans eux, le corps ne peut pas combattre les infections ou tuer les cellules cancéreuses. Le mécanisme de déplétion des lymphocytes T CD4+ diffère dans les phases aiguë et chronique. Au cours de la phase aiguë, la lyse cellulaire induite par le VIH et la destruction des cellules infectées par les cellules T cytotoxiques expliquent la déplétion des cellules T CD4+, bien que l'apoptose (mort cellulaire programmée) puisse également être un facteur. Au cours de la phase chronique, les conséquences de l'activation immunitaire généralisée couplées à la perte progressive de la capacité du système immunitaire à générer de nouvelles cellules T semblent expliquer le lent déclin du nombre de cellules T CD4+.


Auto-immunité

Le système immunitaire est un ensemble complexe d'organes, de cellules, de protéines et d'autres substances qui fonctionnent pour prévenir l'infection. Les maladies d'immunodéficience primaire sont caractérisées par des anomalies dans des composants spécifiques du système immunitaire qui conduisent à une susceptibilité accrue à l'infection. Plusieurs fois, des anomalies du système immunitaire qui conduisent à des maladies d'immunodéficience primaire entraînent également un dérèglement immunitaire, qui est une réponse immunitaire qui n'est pas correctement contrôlée ou maîtrisée. Cela peut conduire à l'auto-immunité, une forme de dérégulation immunitaire dans laquelle la réponse immunitaire est dirigée contre les parties normales du corps telles que les cellules, les tissus ou les organes (appelés auto-antigènes). En d'autres termes, c'est lorsque le système immunitaire attaque le corps dans lequel il réside.

Définition de l'auto-immunité dans l'immunodéficience primaire

Un système immunitaire normal fabrique des protéines appelées anticorps qui reconnaissent et empêchent les organismes étrangers (bactéries, virus) de provoquer une infection. Un type courant d'auto-immunité se produit lorsque le système immunitaire fabrique des anticorps contre des cellules et/ou des tissus normaux du corps, appelés « auto-anticorps ». infection, mais ne produisent que des auto-anticorps « mauvais », qui provoquent alors une maladie auto-immune. Parfois, ces anticorps eux-mêmes sont inoffensifs mais suggèrent la présence d'une maladie auto-immune. Dans d'autres maladies auto-immunes, le système immunitaire cellulaire peut également réagir contre les auto-antigènes du corps.

L'une des ironies de cette situation est que le traitement des maladies auto-immunes consiste à utiliser la suppression immunitaire pour arrêter la réponse immunitaire inappropriée à l'origine du problème. De toute évidence, l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur chez un patient déjà atteint d'immunodéficience implique un équilibre complexe pour éviter les infections indésirables et d'autres effets secondaires graves tout en utilisant un traitement immunosuppresseur suffisant pour contrôler le processus auto-immun. Il est recommandé d'utiliser une approche d'équipe lors de l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur, en associant les compétences de l'immunologiste à celles d'un spécialiste du traitement du système organique concerné, qu'il s'agisse de gastro-entérologie, de rhumatologie, de pneumologie, d'endocrinologie, de néphrologie, de dermatologie ou d'hématologie.

Des complications auto-immunes ont été rapportées dans un large éventail de maladies d'immunodéficience primaire. Cependant, certaines maladies d'immunodéficience primaire ont une maladie auto-immune comme problème principal. Ceux-ci comprennent la polyendocrinopathie auto-immune, la candidose, la dysplasie ectodermique (APECED ou APS-1), le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS) et la polyendocrinopathie, l'entéropathie et le syndrome de dérèglement immunitaire (IPEX).

Certains autres troubles immunitaires sont fréquemment associés à des complications auto-immunes. Ceux-ci incluent le déficit immunitaire commun variable (DICV), le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), le déficit en IgA, le syndrome de Good, le syndrome d'hyper IgM, la lymphopénie idiopathique à cellules T (ICL) et les troubles du complément. La plupart de ces maladies sont discutées plus en détail dans d'autres chapitres. L'objectif de ce chapitre est de fournir un aperçu des types de dérégulation immunitaire et d'auto-immunité qui peuvent survenir dans diverses maladies d'immunodéficience primaire.

Cytopénies auto-immunes

Le développement d'auto-anticorps qui se lient aux cellules sanguines et les détruisent est la maladie auto-immune la plus courante observée dans les maladies d'immunodéficience primaire. Les cellules sanguines affectées sont les globules rouges (GR), les plaquettes et les globules blancs (WBC).

Des globules rouges

Les globules rouges transportent l'oxygène vers les tissus du corps. L'oxygène est nécessaire pour que les tissus du corps remplissent leur fonction. L'anémie est le terme utilisé pour décrire un faible nombre de globules rouges. Les autoanticorps dirigés contre les globules rouges peuvent provoquer la destruction de ces cellules et sont appelés anémie hémolytique auto-immune (AHAI).

Les symptômes associés à l'AIHA comprennent la fatigue, les maux de tête, les étourdissements, les évanouissements et une mauvaise tolérance à l'exercice. La personne a parfois l'air pâle. Dans les cas graves, l'individu peut développer une décoloration jaune de la peau et des yeux connue sous le nom de jaunisse. La rate peut grossir car elle emprisonne les globules rouges endommagés. Le corps essaie de compenser la diminution de la capacité à transporter l'oxygène en faisant travailler les poumons et le cœur plus fort.

Plaquettes

Les blessures aux tissus peuvent provoquer des saignements. Les plaquettes aident à créer des caillots sanguins pour arrêter le saignement. Un faible nombre de plaquettes est appelé thrombocytopénie. Lorsque des auto-anticorps se forment contre les plaquettes et provoquent une thrombocytopénie, on parle de purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI). Le PTI peut provoquer des saignements anormaux. Les patients remarquent fréquemment une augmentation des ecchymoses, parfois dans des zones inhabituelles ou sans traumatisme connu de la région. Ils peuvent développer une éruption cutanée rouge localisée causée par de petites hémorragies appelées pétéchies. Ils peuvent remarquer des saignements de nez plus fréquents et difficiles à résoudre. Les gencives peuvent saigner facilement. L'urine peut avoir une couleur orange, rose ou rouge. Les selles peuvent apparaître noires et goudronneuses, ce qui peut indiquer un saignement dans le tractus intestinal. Rarement, des saignements dans le cerveau peuvent entraîner une altération de l'état mental ou la mort.

Globules blancs

Il existe de nombreux types de globules blancs. Les neutrophiles sont des globules blancs qui jouent un rôle majeur dans la réponse aux infections. Un faible nombre de neutrophiles est appelé neutropénie. La neutropénie auto-immune (AIN) se produit lorsque des anticorps sont produits contre les neutrophiles.

Le symptôme le plus important associé à l'AIN est la fièvre, car cela peut indiquer une infection grave. D'autres signes d'infection tels que toux, vomissements, diarrhée et éruption cutanée peuvent également être présents. Les infections graves peuvent progresser rapidement chez les personnes atteintes d'AIN, et elles peuvent nécessiter une évaluation aux urgences ou une admission à l'hôpital. Une antibiothérapie est urgente dans ces cas. Les patients atteints d'AIN peuvent également présenter des ulcères ou des plaies dans la bouche, l'œsophage ou l'intestin. Les gencives peuvent également devenir enflammées et rouges.

Diagnostic des cytopénies auto-immunes

Les cytopénies auto-immunes sont diagnostiquées par des tests sanguins. En règle générale, une simple numération formule sanguine est le test sanguin effectué pour établir la présence d'une cytopénie. Des tests sanguins supplémentaires peuvent déterminer si un auto-anticorps est présent. Un spécialiste tel qu'un immunologiste clinique, un hématologue ou un oncologue évalue généralement les patients pour ces troubles. Parfois, un échantillon de moelle osseuse doit être obtenu pour déterminer s'il existe un problème de production de cellules sanguines.

Traitement des cytopénies auto-immunes

Les cytopénies auto-immunes peuvent être temporaires et nécessiter peu ou pas de traitement. S'il est traité, le but de la thérapie est d'éliminer les auto-anticorps et de laisser le corps reconstituer les cellules sanguines. Plusieurs traitements ont été utilisés, notamment l'immunoglobuline intraveineuse (IVIG), les stéroïdes, les médicaments de chimiothérapie et les médicaments tels que l'anti-CD20, qui est utilisé pour épuiser spécifiquement les cellules B qui produisent des anticorps. La thérapie qui convient le mieux à un patient particulier est basée sur de nombreux facteurs. Les cytopénies auto-immunes répondent souvent bien au traitement. Parfois, cependant, les symptômes peuvent réapparaître ou nécessiter un traitement à long terme. Les patients ont rarement besoin de transfusions sanguines, sauf dans des circonstances extrêmes. Dans tous les cas, les patients atteints de cytopénie nécessitent un suivi étroit par leur spécialiste.

La plupart des patients peuvent être traités avec succès et n'ont pas de restrictions majeures sur leurs activités quotidiennes. Cependant, les patients présentant une numération plaquettaire chroniquement basse peuvent devoir s'abstenir d'activités présentant un risque plus élevé de blessure, telles que les sports de contact.

Maladie pulmonaire auto-immune

Il existe de multiples causes de maladie pulmonaire chez les patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire, y compris l'infection, la malignité et l'auto-immunité. Faire la différence entre ceux-ci peut être difficile. Dans la plupart des cas de maladie pulmonaire, l'auto-immunité n'est pas due à la formation d'un anticorps, mais à une accumulation anormale de globules blancs dans les tissus pulmonaires, provoquant une inflammation et des dommages. Parfois, les globules blancs s'accumulent dans une partie spécifique du poumon appelée interstitium. C'est ce qu'on appelle la maladie pulmonaire interstitielle et interfère avec la capacité de l'oxygène à être absorbé dans la circulation sanguine.

Certains patients atteints de certains types de maladies d'immunodéficience primaire développent des agrégats de cellules immunitaires appelées granulomes dans les poumons. Les granulomes se forment parfois pour tenter de contenir une infection qui ne peut être résolue ou parce que les cellules immunitaires ne sont pas correctement régulées, une situation qui se produit parfois dans les maladies d'immunodéficience primaire. Deux maladies d'immunodéficience primaires qui ont souvent des granulomes dans le poumon sont la maladie granulomateuse chronique (CGD) et la DICV. Les patients atteints de DICV développent parfois à la fois une maladie pulmonaire interstitielle et des granulomes pulmonaires. Cette maladie est appelée maladie pulmonaire interstitielle lymphocytaire granulomateuse (GLILD). Parfois, les patients atteints d'ataxie-télangiectasie et d'APECED développent également une maladie pulmonaire interstitielle. Parfois, l'inflammation causée par les granulomes et/ou l'accumulation de globules blancs dans l'interstitium du poumon peut être si grave et persistante qu'une fibrose, ou une cicatrisation, se développe dans le poumon.

Symptômes

Dans la plupart des cas, les symptômes de la maladie pulmonaire interstitielle se développent lentement avec le temps. Les patients atteints de CGD auront généralement un début plus aigu car ils ont une infection persistante provoquant une inflammation pulmonaire. Les patients peuvent remarquer une diminution de leur endurance avec les activités quotidiennes. Ils peuvent se retrouver obligés de réduire leur activité physique comme le vélo ou la course. Ces changements sont souvent attribués à d'autres causes, ce qui peut retarder le diagnostic de la maladie pulmonaire elle-même. Les patients se plaignent souvent d'une toux, qui est généralement non productive. L'élargissement et l'arrondi des ongles des orteils et des ongles peuvent être observés et sont appelés matraquage. Le clubbing n'est pas spécifique aux maladies d'immunodéficience primaire ou aux lésions pulmonaires, mais c'est un indice que les poumons doivent être évalués. Dans certains cas, les lésions pulmonaires peuvent entraîner une baisse importante de l'oxygène dans le sang, provoquant une teinte bleuâtre de la peau ou des muqueuses chez les patients, appelée cyanose. La fièvre n'est pas un signe typique, à moins que l'infection ne soit également présente. Lors de l'examen des poumons, un praticien peut entendre des bruits respiratoires anormaux tels que des crépitements, une respiration sifflante ou une diminution de la quantité d'air entrant et sortant des poumons lors de la respiration. Souvent, ces symptômes conduisent à un diagnostic erroné d'asthme ou d'infection pulmonaire par des médecins non familiarisés avec les maladies pulmonaires auto-immunes dans les maladies d'immunodéficience primaire.

Diagnostic des complications pulmonaires

Les tests radiologiques peuvent être utiles pour identifier les problèmes pulmonaires. Les radiographies pulmonaires sont utiles pour diagnostiquer les infections (pneumonie). Cependant, une radiographie pulmonaire peut parfois être normale, même lorsqu'il existe encore une maladie pulmonaire importante. Une tomodensitométrie thoracique peut fréquemment détecter des anomalies non observées sur une radiographie pulmonaire de routine. Chez les patients atteints de DICV et de GLILD, des changements sur la tomodensitométrie thoracique apparaîtront souvent avant que le patient ne présente des symptômes.

Les tests respiratoires, appelés tests de la fonction pulmonaire (PFT), peuvent indiquer le degré d'insuffisance pulmonaire. Il y a des changements dans les PFT qui peuvent être trouvés dans la maladie pulmonaire interstitielle et d'autres types de maladie pulmonaire. Cependant, les patients doivent souvent perdre une quantité importante de fonction pulmonaire pour manifester des symptômes qui incitent à commander les PFT.

Dans certains cas, une biopsie pulmonaire est nécessaire pour poser le bon diagnostic et définir le bon traitement. Une biopsie pulmonaire est une intervention chirurgicale généralement effectuée en pratiquant une petite incision dans la poitrine et en insérant une petite lunette et des instruments pour obtenir un morceau de tissu pulmonaire. La biopsie est évaluée par un pathologiste, un médecin qui effectue une variété de tests sur le tissu pulmonaire, y compris un examen microscopique. Les tests effectués par le pathologiste peuvent déterminer le type spécifique de maladie pulmonaire présente (par exemple, cancer, infection, maladie pulmonaire interstitielle, granulome).

Traitement

Les patients atteints de tumeurs malignes sont référés à un oncologue (médecin spécialiste du cancer) pour des soins continus. Les patients infectés sont traités avec des antibiotiques. Les changements inflammatoires dans les poumons sont généralement traités avec des médicaments immunosuppresseurs qui suppriment ou modifient le système immunitaire. Le médicament le plus couramment utilisé est les corticostéroïdes (comme la prednisone), qui peuvent être administrés par inhalation, par voie orale ou intraveineuse (IV). Les stéroïdes peuvent être efficaces, mais peuvent parfois ne pas apporter d'amélioration à long terme. L'utilisation prolongée de stéroïdes par voie orale ou IV est associée à des effets secondaires importants tels que l'hypertension artérielle, l'hyperglycémie, l'ostéopénie (faiblesse des os), l'hyperlipidémie (cholestérol élevé) et le stress sur les reins et les yeux. D'autres médicaments immunosuppresseurs tels que la cyclosporine et le sirolimus sont parfois utiles. Certains types de maladies pulmonaires répondent à un type de médicament immunosuppresseur mais pas à un autre. Les IgIV peuvent parfois améliorer l'inflammation des poumons en plus d'autres médicaments.

Sans traitement, la maladie pulmonaire interstitielle peut progresser et causer des lésions pulmonaires permanentes. La fibrose (cicatrisation), qui est le résultat final d'une inflammation chronique non traitée, ne peut pas être inversée. Il est très important que votre médecin dispose du diagnostic correct de votre maladie pulmonaire spécifique et de l'expertise dans le traitement de la maladie spécifique afin d'assurer le meilleur résultat.

Maladie de la peau auto-immune

Les affections cutanées dues à l'auto-immunité ou à un dérèglement immunitaire ne sont pas uniques aux personnes atteintes de maladies d'immunodéficience primaire. Des affections cutanées courantes comme l'eczéma ou le psoriasis sont également observées chez les personnes ayant un système immunitaire normal. Parfois, la maladie de la peau est l'un des premiers symptômes d'une maladie d'immunodéficience primaire et peut conduire à une évaluation clinique ou en laboratoire plus approfondie pour identifier un déficit immunitaire. En plus des troubles cutanés de nature auto-immune ou inflammatoire, d'autres manifestations cutanées anormales, telles que des cheveux secs et clairsemés, des dents et des ongles anormalement formés et des glandes sudoripares absentes, peuvent être observées dans certaines maladies d'immunodéficience primaire mais ne sont pas dues à l'auto-immunité. , et ceux-ci ne seront pas traités en détail ici.

Eczéma

L'eczéma, également connu sous le nom de dermatite atopique, est généralement une maladie cutanée bénigne et est la maladie cutanée la plus courante dans les maladies d'immunodéficience primaire. Souvent appelé « la démangeaison qui provoque des éruptions cutanées », l'eczéma commence généralement par des plaques de peau sèche qui démangent et qui s'aggravent et se transforment en éruption cutanée lorsqu'elles sont grattées. Il n'est pas rare que des patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire qui présentent d'autres manifestations auto-immunes présentent également de l'eczéma. Certaines maladies d'immunodéficience primaire sont cependant associées à un eczéma plus sévère. Ceux-ci incluent le WAS, le syndrome d'hyper-IgE (HIES), le syndrome IPEX et certaines formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID).Dans ces troubles, l'eczéma peut être assez résistant aux thérapies typiques.

Psoriasis

Le psoriasis est un autre type de maladie de peau auto-immune qui est plus grave que l'eczéma. Les plaques de psoriasis sont généralement rouges, surélevées, irritantes et douloureuses. Elles se caractérisent par la présence d'une écaille argentée à la surface des plaques qui saigne souvent si elle est retirée. Les plaques de psoriasis apparaissent le plus souvent sur le cuir chevelu ou sur les coudes ou les genoux. Il survient le plus souvent chez les patients atteints de DICV, mais peut également être observé dans l'IPEX et occasionnellement dans d'autres maladies d'immunodéficience primaire.

Changements de pigmentation des cheveux et de la peau

De multiples maladies d'immunodéficience primaire peuvent avoir une auto-immunité qui affecte le pigment des cheveux et de la peau. Certains patients développent une alopécie ou des plaques de calvitie à la suite d'auto-anticorps dirigés contre les cellules productrices de cheveux. L'alopécie areata se réfère à des zones circulaires rondes de perte de cheveux. Certains patients développent également un vitiligo, ou une perte de pigment dans la peau. La zone affectée de la peau apparaîtra de couleur blanche. Le contraste de la peau environnante déterminera à quel point le changement est apparent. Les zones touchées changent souvent quelque peu au fil du temps. Le vitiligo et l'alopécie sont le plus souvent associés aux troubles APECED, CVID, IPEX et des cellules T tels que le syndrome de délétion 22q11 (Di George), bien qu'ils puissent se développer dans un large éventail de maladies d'immunodéficience primaire.

Diagnostic des maladies de la peau

La plupart du temps, un professionnel de la santé compétent peut diagnostiquer les troubles cutanés simplement par un examen physique. Si une éruption cutanée est inhabituelle, cependant, une biopsie cutanée est parfois nécessaire pour déterminer de quel type d'éruption il s'agit. Les biopsies sont généralement prélevées dans la zone où l'éruption cutanée est la plus évidente à l'aide d'un « punch » pointu qui coupe et enlève un petit noyau circulaire de tissu cutané qui peut être évalué au microscope par un pathologiste pour déterminer de quel type d'éruption il s'agit. Il s'agit généralement d'une procédure très mineure qui peut être effectuée au bureau avec un engourdissement local de la peau.

Traitement

Bien qu'ils ne mettent généralement pas la vie en danger, les troubles auto-immuns et inflammatoires de la peau peuvent entraîner des conséquences émotionnelles importantes et, dans de rares situations, peuvent entraîner une défiguration permanente. Parce que la peau joue un rôle important en tant que barrière contre les bactéries et autres organismes de l'environnement, les éruptions cutanées sévères comme l'eczéma peuvent servir de point d'entrée dans la circulation sanguine pour les bactéries de la peau.

Les affections cutanées légères peuvent être diagnostiquées et traitées par un professionnel de la santé ou un immunologiste, mais les affections cutanées plus graves nécessitent souvent un diagnostic et un traitement par un dermatologue. Le traitement de la plupart des affections commence généralement par l'application locale de lotions hydratantes et de pommades stéroïdes directement sur l'éruption cutanée. Si cela ne suffit pas pour contrôler les symptômes, des onguents contenant des stéroïdes plus puissants ou d'autres médicaments immunosuppresseurs peuvent être appliqués. Dans de rares cas, des médicaments immunosuppresseurs oraux ou IV peuvent être nécessaires pour traiter une maladie grave.

Maladie gastro-intestinale auto-immune

Les maladies gastro-intestinales auto-immunes sont courantes chez les patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire, en particulier les patients atteints de CVID, CGD, IPEX, agammaglobulinémie liée à l'X (XLA), APECED, WAS, syndrome d'Omenn, déficit en NEMO et autres. Cela est probablement dû au fait que les intestins sont constamment baignés de bactéries, de produits bactériens et d'aliments, qui ont tous le potentiel de provoquer une irritation de la muqueuse intestinale (la muqueuse). De ce fait, le système immunitaire joue un rôle particulièrement important dans le maintien de la fonction barrière des intestins et dans la protection de l'organisme contre l'invasion par les bactéries présentes dans l'intestin.

Changements de la muqueuse

Les maladies auto-immunes ou inflammatoires du tractus gastro-intestinal peuvent perturber les muqueuses qui tapissent la bouche, l'œsophage, l'estomac et les intestins. Cela peut provoquer divers symptômes, notamment : langue géographique, une apparence anormale de la langue qui peut être confondue avec une infection buccale à levures (muguet) gingivite ou inflammation des gencives ulcères buccaux ou aphtes douleurs abdominales diarrhée qui peut être aqueuse ou sanglante une urgence d'aller aux selles après avoir mangé et une perte de poids malgré une alimentation raisonnable. Des symptômes similaires peuvent également être présents chez les patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire qui ont des infections intestinales avec des organismes tels que Giardia, Cryptosporidium ou Clostridium difficile. Étant donné que les complications auto-immunes et infectieuses peuvent entraîner de graves problèmes chez les patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire, il est important que les nouveaux symptômes gastro-intestinaux soient évalués (voir page suivante) lorsqu'ils surviennent. Dans de rares cas, des symptômes gastro-intestinaux persistants peuvent être un signe de cancer de l'intestin, qui est plus fréquent dans certains types de maladies d'immunodéficience primaire que dans la population générale. 

Inflammation du foie

Le foie fait partie du système gastro-intestinal et joue de nombreux rôles importants dans le fonctionnement normal du corps. Parmi les plus importants figurent : le métabolisme des nutriments absorbés par les intestins, la production de protéines sanguines importantes telles que les facteurs de coagulation, le métabolisme des médicaments et d'autres molécules toxiques présentes dans le sang, et l'élimination des déchets du sang et de l'excrétion. de ceux-ci dans la bile. Les maladies auto-immunes ou inflammatoires du foie, qui peuvent survenir dans les maladies d'immunodéficience primaire, peuvent causer des dommages temporaires ou permanents qui peuvent perturber une ou plusieurs fonctions importantes du foie. Cela peut entraîner une accumulation de liquide dans l'abdomen (ascite), une élévation de la bilirubine dans le sang entraînant une jaunisse, des anomalies de la coagulation sanguine, etc.

Le CVID et la CGD sont parmi les principales maladies d'immunodéficience les plus couramment associées à une maladie hépatique auto-immune ou inflammatoire, mais cela a également été observé dans APECED, IPEX, le syndrome d'hyper IgM lié à l'X et d'autres. Étant donné que les infections par certains virus, notamment l'hépatite (A, B ou C), le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein Barr (EBV) et d'autres, peuvent également provoquer une inflammation et des lésions hépatiques graves, elles sont généralement exclues en tant que cause de la maladie. avant que l'auto-immunité puisse être confirmée.

Diagnostic des maladies gastro-intestinales

Le diagnostic des troubles gastro-intestinaux dans les maladies d'immunodéficience primaire nécessite souvent une combinaison d'approches comprenant un examen physique, des tests de laboratoire sur le sang et les selles, des tests radiologiques et une endoscopie avec biopsies de la muqueuse intestinale. Les résultats courants de l'examen physique comprennent les ulcères buccaux ou anaux, la sensibilité abdominale, le liquide dans l'abdomen (ascite), l'hypertrophie ou la sensibilité du foie, les fissures ou les fissures autour de l'anus, etc.

Les tests de laboratoire qui sont souvent recommandés sur le sang comprennent une numération formule sanguine pour déterminer si le patient peut perdre du sang dans l'intestin enflammé, des mesures de l'inflammation, y compris la protéine C réactive (CRP) et la vitesse de sédimentation érythrocytaire (ESR), l'albumine et pré- les niveaux d'albumine comme mesure approximative de l'état nutritionnel et les niveaux d'AST, d'ALT et de bilirubine comme mesure de l'irritation du foie. Pour exclure la possibilité d'une infection intestinale, les selles sont souvent collectées et cultivées pour identifier les bactéries ou les virus. Des échantillons de selles sont également colorés et évalués au microscope pour la présence de bactéries ou d'organismes parasites spécifiques.

Les tests radiologiques qui peuvent être utiles comprennent une radiographie abdominale, des échographies abdominales et hépatiques et une tomodensitométrie de l'abdomen après ingestion du produit de contraste. Parfois, la seule façon de poser un diagnostic définitif d'inflammation intestinale ou hépatique est d'obtenir un fragment de tissu qui peut être évalué au microscope par un pathologiste. Dans l'intestin, cela se fait en passant un endoscope dans l'intestin à la fois pour examiner la muqueuse et pour obtenir de petites biopsies par pincement du tissu muqueux de la surface interne de l'intestin. Dans le foie, cela se fait en obtenant un petit morceau de tissu hépatique avec une aiguille à biopsie insérée dans le foie à travers la peau. Ces deux procédures sont généralement effectuées par un gastro-entérologue, un médecin spécialisé dans le traitement des troubles intestinaux.

Traitement

En général, les médicaments immunosuppresseurs sont utilisés pour traiter les troubles auto-immuns ou inflammatoires de l'intestin chez la plupart des patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire. Ce processus est très individualisé et nécessite des plans de traitement flexibles pour équilibrer la gravité et les risques du processus auto-immun avec la gravité et les risques du déficit immunitaire et du traitement immunosuppresseur. Dans certains cas, y compris la maladie intestinale associée au DICV ou à la CGD, les stéroïdes sont souvent le traitement de première intention et, dans de nombreux cas, peuvent être suffisants pour contrôler les symptômes. En revanche, la maladie intestinale grave associée au syndrome d'IPEX ou au syndrome d'Omenn nécessite généralement une immunosuppression plus agressive avec des médicaments plus puissants. Pour les patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire qui présentent des symptômes gastro-intestinaux importants, il est essentiel d'avoir un gastro-entérologue impliqué pour aider aux tests de diagnostic et à orienter le traitement.

Maladie rénale auto-immune

Le rein est composé d'un grand nombre de minuscules unités de filtration. Chaque unité est appelée un glomérule. La forme la plus courante de maladie rénale auto-immune dans les maladies d'immunodéficience primaire est appelée glomérulonéphrite inflammation et destruction des glomérules causées soit par une attaque directe, soit par le dépôt de complexes immuns (agrégats contenant des auto-anticorps et les protéines auxquelles ils sont liés). La destruction des glomérules entraîne une perte progressive de la capacité de filtrage et une diminution de la fonction rénale.

La glomérulonéphrite est une caractéristique commune des patients présentant des déficits du complément, en particulier ceux affectant les composants du complément C1, C2, C3 ou C4. La maladie rénale auto-immune peut également être observée moins fréquemment dans d'autres maladies d'immunodéficience primaire, notamment le DICV et l'APECED.

Symptômes

Dans de nombreux cas, le premier signe de maladie rénale auto-immune est une pression artérielle élevée. Cela s'accompagne souvent de l'apparition de sang ou de protéines dans les urines. Dans le cadre d'une glomérulonéphrite active, le sang dans l'urine peut ne pas apparaître rose, mais est plutôt susceptible de donner à l'urine une couleur plus proche de celle du thé ou du cola. Le sang et les protéines sont facilement détectés dans l'urine à l'aide de bandelettes de test facilement disponibles qui sont fréquemment appelées « jauges d'urine ». et les pieds.

Diagnostic des complications rénales

Lorsqu'une maladie rénale est suspectée, des tests sanguins courants sont utiles pour déterminer à quel point les reins peuvent être dysfonctionnels. L'évaluation de l'urine pour la présence de sang, de protéines, de cellules inflammatoires et d'électrolytes est également généralement très informative. Dans de nombreux cas, une biopsie rénale est nécessaire pour poser le bon diagnostic et définir le bon traitement. Une biopsie rénale est généralement effectuée en insérant une aiguille à biopsie à travers la peau et dans le rein pour obtenir un petit noyau de tissu, ce qui est généralement suffisant pour poser le diagnostic. La biopsie est évaluée par un pathologiste, qui effectue une variété de tests sur le tissu rénal, y compris un examen microscopique.

Traitement

Les patients atteints de maladie rénale auto-immune sont souvent référés à un néphrologue (médecin du rein) pour évaluation et prise en charge des problèmes rénaux. Les médicaments contre l'hypertension sont généralement prescrits pour gérer l'hypertension artérielle et les immunosuppresseurs sont utilisés pour contrôler le processus auto-immun.

Maladie endocrinienne auto-immune

Les principaux organes endocriniens comprennent l'hypophyse dans le cerveau, les glandes thyroïde et parathyroïde, le pancréas, les glandes surrénales et les gonades (testicules ou ovaires). Les organes endocriniens sécrètent des hormones importantes qui jouent un rôle essentiel dans le maintien des fonctions corporelles de base. L'auto-immunité dirigée contre les organes endocriniens peut donc entraîner des problèmes de santé importants. Les patients qui ont une auto-immunité endocrinienne sont souvent référés à un spécialiste en endocrinologie (endocrinologue) pour évaluation et prise en charge.

Thyroïdite

La glande thyroïde sécrète l'hormone thyroïdienne, qui joue un rôle important dans le maintien du taux métabolique du corps. Les patients souffrant d'hypothyroïdie (taux d'hormones thyroïdiennes anormalement bas) prennent généralement du poids, ont un rythme cardiaque lent, ont froid et sont fatigués, sont constipés et ont les cheveux rêches et la peau raide. En revanche, les patients souffrant d'hyperthyroïdie (taux anormalement élevés d'hormones thyroïdiennes) perdent généralement du poids, ont un rythme cardiaque rapide, se sentent chauds et énergiques et ont les cheveux fins. Les auto-anticorps dirigés contre la thyroïde peuvent provoquer une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie. La maladie thyroïdienne auto-immune est la maladie auto-immune la plus courante dans la population générale avec une incidence d'environ 1 sur 200. Dans certaines maladies d'immunodéficience primaire, y compris le CVID et le syndrome IPEX, l'incidence est encore plus élevée.

Le diagnostic de l'auto-immunité thyroïdienne est généralement posé par une série de tests sanguins. L'hypothyroïdie est traitée en prenant des suppléments d'hormones thyroïdiennes. L'hyperthyroïdie doit souvent être traitée en diminuant la capacité de la thyroïde à fabriquer des hormones thyroïdiennes. Cela peut nécessiter l'ablation chirurgicale d'une partie de la thyroïde ou une radiothérapie ou d'autres médicaments. Cela se fait toujours sous la direction d'un endocrinologue.

Diabète

Le diabète (taux de sucre dans le sang anormalement élevé) résulte soit de l'incapacité à produire suffisamment d'insuline (diabète de type I), soit du fait que les cellules du corps deviennent résistantes aux effets de l'insuline (diabète de type II). Le diabète de type I (DT1) est la forme causée par une attaque auto-immune des cellules des îlots pancréatiques qui produisent l'insuline. Une fois que les cellules des îlots sont détruites, elles ne se rétablissent pas. Lorsque le nombre de cellules des îlots produisant de l'insuline tombe en dessous d'un seuil particulier, les patients développent un diabète. Le DT1 est très fréquent dans certaines maladies d'immunodéficience primaire, comme le syndrome IPEX où il survient chez environ 70 % des patients. L'incidence est également plus élevée dans d'autres maladies d'immunodéficience primaire, y compris le DICV, le syndrome APECED et d'autres.

Le DT1 est généralement diagnostiqué en dépistant la présence de glucose (sucre) dans l'urine et en mesurant la glycémie. Si ceux-ci ne diminuent pas comme prévu après avoir mangé ou s'ils sont élevés même lorsqu'un patient est à jeun, alors le diabète peut s'être développé. L'identification d'auto-anticorps dirigés contre les protéines du pancréas (anticorps anti-îlots de Langerhans) peut aider à confirmer que le processus est auto-immun.

Le traitement du DT1 implique généralement l'administration d'insuline par injections ou par pompe à insuline. Même si le DT1 est à médiation auto-immune, il n'est pas encore clair si l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs puissants au début de la maladie modifiera ou non le besoin de traitement à l'insuline, mais un certain nombre d'essais thérapeutiques ont été conçus pour répondre à cette question. .

Autres troubles endocriniens auto-immuns

Une fonction parathyroïdienne insuffisante entraînant des problèmes de régulation des taux de calcium est une caractéristique du syndrome de DiGeorge et du syndrome de CHARGE, mais dans ces cas, le défaut est causé par un développement anormal des glandes, et non par une auto-immunité. L'auto-immunité parathyroïdienne apparaît cependant comme l'une des principales caractéristiques du syndrome APECED, souvent en association avec une auto-immunité contre les glandes surrénales et les gonades.

Diagnostic des complications endocriniennes

Comme discuté ci-dessus, le diagnostic des complications endocriniennes tourne autour de l'identification des niveaux anormaux d'hormones spécifiques dans le sang ou de la mesure des niveaux anormaux d'électrolytes ou de glucose dans le sang. L'identification d'auto-anticorps spécifiques dans le sang est utile pour confirmer que le processus est de nature auto-immune.

Traitement

En général, la plupart des maladies endocriniennes auto-immunes entraînent une carence en hormones d'une importance critique qui sont censées être produites par les organes endocriniens ciblés. Le traitement consiste généralement à administrer une hormone de remplacement pour essayer d'atteindre des niveaux normaux. Dans le cas de la thyroïde, l'auto-immunité peut également entraîner une augmentation de la fonction, ce qui nécessite l'ablation ou la destruction d'au moins une partie de la glande pour corriger le problème.

Maladie musculo-squelettique auto-immune

L'arthrite (inflammation des articulations) est une maladie courante dans la population générale. L'arthrite peut résulter d'une usure des articulations (arthrose) ou d'une attaque auto-immune des articulations (comme dans la polyarthrite rhumatoïde). Il n'y a aucune preuve que l'incidence de l'arthrose soit plus élevée chez les patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire, mais certaines maladies d'immunodéficience primaire sont associées à une incidence plus élevée de certains syndromes d'arthrite auto-immune.

Par exemple, le syndrome de DiGeorge et le déficit sélectif en IgA ont été associés à un risque accru de développer une arthrite juvénile idiopathique (AJI), un type d'arthrite qui affecte les enfants. Environ 20 % des patients atteints de XLA développent une arthrite à un moment donné, bien qu'elle ne soit souvent pas terriblement inflammatoire et qu'elle se résolve fréquemment lorsque la thérapie de remplacement des immunoglobulines (IVIG ou SCIG) est optimisée. En revanche, les patients atteints de DICV peuvent développer une polyarthrite rhumatoïde sévère ou un rhumatisme psoriasique (un type d'arthrite qui accompagne souvent le psoriasis - voir la section précédente sur les maladies cutanées auto-immunes). Ceux-ci peuvent causer une douleur importante et une limitation des activités quotidiennes et peuvent entraîner des dommages permanents à l'articulation.

Contrairement à l'arthrite, la myosite (inflammation des muscles) est relativement rare dans les maladies d'immunodéficience primaire à une exception près, qui est un syndrome de dermatomyosite qui survient chez les patients atteints de XLA qui sont infectés par un type particulier de bactérie appelée Helicobacter. Dans ces cas, l'inflammation n'est pas traitée avec des médicaments immunosuppresseurs mais avec des antibiotiques pour traiter l'infection bactérienne.

Symptômes

Les signes et symptômes typiques de l'arthrite comprennent la douleur et la raideur des articulations, l'enflure des articulations et parfois la chaleur ou la rougeur des articulations atteintes d'arthrite. La raideur est souvent pire après ne pas avoir bougé l'articulation, comme le matin après le sommeil ou après le repos, et s'améliore souvent quelque peu avec l'activité. Lorsque l'arthrite est active et s'enflamme, les patients peuvent également avoir de la fièvre, se sentir fatigués et avoir une diminution de l'appétit.

Diagnostic des complications musculo-squelettiques

Un examen physique par un professionnel de la santé expérimenté est extrêmement utile pour diagnostiquer l'arthrite. Les patients sont souvent référés à un spécialiste de l'arthrite (rhumatologue) pour évaluation.

Des analyses de sang peuvent aider à déterminer s'il y a une inflammation continue. La mesure d'auto-anticorps spécifiques dans le sang peut également être utile pour établir un diagnostic. Les tests radiologiques, y compris les rayons X, les tomodensitogrammes et les IRM des articulations enflammées, peuvent être utiles pour déterminer s'il y a une inflammation continue et si l'articulation présente des signes de dommages causés par l'arthrite. Parfois, l'obtention d'un échantillon du liquide à l'intérieur de l'articulation pour le test peut être extrêmement instructif pour établir un diagnostic ferme et exclure une infection dans l'articulation. Cela se fait généralement en retirant le fluide de l'articulation avec une aiguille et une seringue.

Traitement

Le traitement de l'arthrite nécessite généralement l'utilisation d'immunosuppresseurs. Les stéroïdes comme la prednisone sont parmi les plus couramment utilisés. Ceux-ci peuvent être administrés par voie orale, injectés dans le sang par voie intraveineuse ou injectés directement dans les articulations enflammées. Ils sont souvent très efficaces pendant un certain temps mais peuvent ne pas produire d'effet à long terme. Pour améliorer les chances de contrôle de l'arthrite, d'autres médicaments non stéroïdiens sont souvent ajoutés. Étant donné que l'administration de médicaments immunosuppresseurs à un patient atteint d'une maladie d'immunodéficience primaire peut supprimer encore plus son système immunitaire, le rendant plus sensible à certains types d'infections, ces traitements doivent souvent être coordonnés entre un immunologiste et un rhumatologue.

Attentes

Une maladie auto-immune ou inflammatoire importante est courante chez les patients atteints de maladies d'immunodéficience primaire. La détection et le traitement précoces de ces symptômes sont essentiels pour optimiser la qualité de vie et réduire les complications associées aux maladies d'immunodéficience primaire. Cela nécessite que les patients et leurs prestataires de soins soient conscients des signes et symptômes qui peuvent suggérer une maladie auto-immune et que des tests de diagnostic et un traitement appropriés soient initiés en temps opportun. Maintenir un équilibre entre l'immunosuppression utilisée pour contrôler le processus auto-immun tout en évitant d'aggraver les défauts de l'immunodéficience primaire sous-jacente nécessite une coopération étroite entre le patient et les différents spécialistes impliqués dans sa prise en charge. Le traitement peut nécessiter des ajustements posologiques fréquents ou des changements dans l'approche globale pour atteindre l'équilibre souhaité.

Extrait du IDF Patient & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases CINQUIÈME ÉDITION Copyright 2013 par Immune Deficiency Foundation, États-Unis. Cette page contient des informations médicales générales qui ne peuvent pas être appliquées en toute sécurité à un cas individuel. Les connaissances et la pratique médicales peuvent changer rapidement. Par conséquent, cette page ne doit pas être utilisée comme un substitut à un avis médical professionnel.


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Voici un aperçu des sujets :

  • Récupération auto-immune : assembler les pièces du puzzle
  • CIRS : toxicité due aux moisissures, perturbation hormonale et auto-immunité
  • Maladie de Lyme : Infections et maladies auto-immunes
  • Des moyens peu coûteux de réduire la douleur et l'inflammation auto-immunes
  • Traumatisme émotionnel et douleur auto-immune
  • Médecine du corps et de l'esprit : Abandonnez-vous pour gagner la bataille auto-immune
  • Le microbiome et les maladies auto-immunes
  • Parasites et maladies auto-immunes
  • Danger caché dans votre alimentation : mycotoxines et maladies auto-immunes
  • Surmonter la « soupe chimique » des maladies auto-immunes
  • Activité physique : une nécessité pour la récupération auto-immune
  • Exercice, alimentation et douleur auto-immune chronique
  • Et plus…

Voici un aperçu de quelques-uns des présentateurs :

  • Alan Christianson, Dakota du Nord
  • Peter Osborne, DC, DACBN, PScD
  • Izabella Wentz, PharmD
  • David Perlmutter, MD
  • Donna Gates MEd, ABAAHP
  • Tom O'Bryan, DC, CCN
  • Mark Hyman, MD
  • Marc Sisson
  • Andrea Gruszecki, Dakota du Nord
  • Dave Asprey
  • Mike Mutzel, MS
  • Amy Myers, MD
  • Sayer Ji
  • Jill Carnahan, MD
  • Et tant d'autres !

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Maladie auto-immune : signification, causes et traitement

L'auto-immunité est une affection caractérisée par la présence d'auto-anticorps sériques et de lymphocytes auto-réactifs (cellules T).

Il se manifeste parfois lorsque le corps perd la tolérance immunitaire (condition du corps à distinguer ses propres antigènes du soi des antigènes étrangers du non-soi et ne monte pas sur une attaque immunogène contre les premiers) et monte une attaque immunitaire anormale, soit avec des anticorps, soit avec T -cellules, contre les propres antigènes d'une personne.

En d'autres termes, le système immunitaire du corps, comme tout système complexe à plusieurs composants, est sujet à une défaillance de certaines ou de toutes ses parties. Lorsque le système perd le sens de « soi » et commence à attaquer les cellules et les tissus du corps, le résultat est l'auto-immunité. Les réactions auto-immunes peuvent causer de graves dommages aux cellules/tissus et organes et peuvent entraîner des maladies appelées maladies auto-immunes.

Les êtres humains souffrent de plusieurs maladies auto-immunes, dont certaines sont répertoriées dans le tableau 43.2. Certaines de ces maladies sont causées par des auto-anticorps, tandis que d'autres sont dues à des cellules T qui provoquent la destruction des tissus. Les maladies auto-immunes sont spécifiques d'un organe ou systémiques.

En cas de maladies spécifiques à un organe, la réponse immunitaire est dirigée vers un antigène cible unique à une seule glande ou à un seul organe. En conséquence, les manifestations sont largement limitées à cet organe, la manifestation peut être une lésion tissulaire ou un blocage/surstimulation de la fonction normale de l'organe.

Des dommages cellulaires directs se produisent lorsque des lymphocytes ou des anticorps se lient aux antigènes de la membrane cellulaire provoquant une lyse cellulaire et/ou une réponse inflammatoire dans l'organe affecté. Progressivement, la structure cellulaire endommagée est remplacée par du tissu conjonctif entraînant une diminution de la fonction de cet organe.

Des exemples de telles maladies sont les anémies auto-immunes, le diabète sucré insulino-dépendant, etc. activation des récepteurs.

En cas de maladies auto-immunes systémiques, la réponse immunitaire est dirigée vers une large gamme d'antigènes cibles et, par conséquent, implique un certain nombre d'organes et de tissus.

Ces maladies reflètent un défaut général de régulation immunitaire qui se traduit par des lymphocytes T et B hyperactifs. Les lésions tissulaires sont répandues, sont causées à la fois par les lymphocytes T, par exemple la sclérose en plaques et les auto-anticorps, par exemple le lupus érythémateux disséminé, ou par l'accumulation de complexes immuns, par exemple la polyarthrite rhumatoïde.

Causes des maladies auto-immunes :

Les maladies auto-immunes peuvent survenir de plusieurs manières possibles, dont certaines sont les suivantes :

(1) Un antigène tissulaire qui est séquestré de la circulation ne sera pas utilisé dans le thymus pour la délétion clonale des cellules T réactives à cet antigène. Lorsqu'un tel antigène est libéré dans la circulation en raison d'un traumatisme des tissus causé par un accident ou une infection virale ou bactérienne, il peut induire la formation d'auto-anticorps.

(2) Un certain nombre de bactéries et de virus ont des déterminants antigéniques identiques ou similaires aux composants normaux de la cellule hôte. L'infection par de tels agents pathogènes peut déclencher une auto-immunité.

(3) Un certain nombre de virus et de bactéries peuvent induire des cellules B polyclonales non spécifiques qui produisent des IgM en l'absence de TH cellules. De telles infections pourraient activer les cellules B réactives aux auto-antigènes et, par conséquent, provoquer une auto-immunité.

(4) L'expression de MHC II dans des cellules qui ne les expriment normalement pas pourrait conduire à une auto-immunité. Une telle expression inappropriée du CMH II est induite par certains agents comme l'IFN-γ.

Traitement des maladies auto-immunes :

Les thérapies actuelles procurent un soulagement par suppression non spécifique du système immunitaire. Certains agents comme la cyclosporine A sont quelque peu sélectifs en ce sens qu'ils n'inhibent que les cellules T activées par l'antigène.

Des approches plus dirigées sont encore au niveau expérimental dont certaines sont brièvement résumées ci-dessous :

(i) Des lymphocytes T spécifiques de l'antigène concerné sont injectés à des individus pour les immuniser contre ces lymphocytes T (vaccination par lymphocytes T).

(ii) Un peptide synthétique ne différant que par un (ou peu) acide aminé du peptide auto-antigénique peut être utilisé comme thérapie. Le peptide synthétique est en compétition avec le peptide auto-antigénique pour les molécules du CMH (blocage peptidique des molécules du CMH).

(iii) Les anticorps monoclonaux peuvent être dirigés contre les éléments suivants :

(a) CD4 (épuise tous les TH cellules),

(b) La sous-unité du récepteur IL-2, qui est exprimée uniquement par T activé par l'antigèneH cellules (bloque les cellules T activées par l'antigèneH cellules),

(c) récepteur spécifique des cellules T, et

(d) La variante allélique spécifique de la molécule du CMH qui est associée à la maladie auto-immune.

(iv) L'administration orale de la voie auto-antigène concernée induit une tolérance à l'antigène.


6.3C : Médias sélectifs et différentiels

  • Contribution de Boundless
  • Microbiologie générale chez Boundless

Il existe de nombreux types de milieux utilisés dans l'étude des microbes. Deux types de médias avec des noms sous-jacents similaires mais des fonctions très différentes, appelés médias sélectifs et différentiels, sont définis comme suit.

Les milieux sélectifs sont utilisés pour la croissance de micro-organismes sélectionnés uniquement. Par exemple, si un micro-organisme est résistant à un certain antibiotique, comme l'ampicilline ou la tétracycline, alors cet antibiotique peut être ajouté au milieu afin d'empêcher la croissance d'autres cellules qui ne possèdent pas la résistance. Milieux dépourvus d'un acide aminé tel que la proline en conjonction avec E. coli incapables de le synthétiser étaient couramment utilisés par les généticiens avant l'émergence de la génomique pour cartographier les chromosomes bactériens. Les milieux de croissance sélectifs sont également utilisés en culture cellulaire pour assurer la survie ou la prolifération de cellules possédant certaines propriétés, telles que la résistance aux antibiotiques ou la capacité de synthétiser un certain métabolite. Normalement, la présence d'un gène spécifique ou d'un allèle d'un gène confère à la cellule la capacité de croître dans le milieu sélectif. Dans de tels cas, le gène est appelé marqueur. Les milieux de croissance sélectifs pour cellules eucaryotes contiennent généralement de la néomycine pour sélectionner les cellules qui ont été transfectées avec succès avec un plasmide portant le gène de résistance à la néomycine comme marqueur. Le gancyclovir est une exception à la règle car il est utilisé pour tuer spécifiquement les cellules qui portent son marqueur respectif, la thymidine kinase du virus Herpes simplex (HSV TK). Voici quelques exemples de médias sélectifs :

  • Éosine bleu de méthylène (EMB) qui contient du bleu de méthylène et ndash toxique pour les bactéries Gram-positives, permettant uniquement la croissance des bactéries Gram-négatives.
  • YM (levure et moisissure) qui a un pH bas, empêchant la croissance bactérienne.
  • Gélose MacConkey pour les bactéries à Gram négatif.
  • Gélose entérique Hektoen (HE) qui est sélective pour les bactéries Gram-négatives.
  • Gélose au sel de mannitol (MSA) qui est sélective pour les bactéries Gram-positives et différentielle pour le mannitol.
  • Terrific Broth (TB) est utilisé avec du glycérol dans la culture de souches recombinantes d'Escherichia coli.
  • Xylose lysine désoxyscholate (XLD), qui est sélectif pour les bactéries Gram-négatives gélose à l'extrait de charbon de bois tamponné, qui est sélectif pour certaines bactéries à Gram-négatif, en particulier Legionella pneumophila.

Les milieux différentiels ou les milieux indicateurs distinguent un type de micro-organisme d'un autre poussant sur le même milieu. Ce type de milieu utilise les caractéristiques biochimiques d'un micro-organisme se développant en présence de nutriments ou d'indicateurs spécifiques (tels que le rouge neutre, le rouge de phénol, l'éosine y ou le bleu de méthylène) ajoutés au milieu pour indiquer visiblement les caractéristiques déterminantes d'un micro-organisme. Ce type de milieu est utilisé pour la détection de micro-organismes et par les biologistes moléculaires pour détecter des souches de bactéries recombinantes. Exemples de supports différentiels :


Maladies auto-immunes systémiques

Alors que les maladies auto-immunes spécifiques à un organe ciblent des organes ou des tissus spécifiques, les maladies auto-immunes systémiques sont plus généralisées, ciblant plusieurs organes ou tissus dans tout le corps. Des exemples de maladies auto-immunes systémiques comprennent la sclérose en plaques, la myasthénie grave, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé.

Sclérose en plaque

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune du système nerveux central qui affecte le cerveau et la moelle épinière. Des lésions à plusieurs endroits dans le système nerveux central sont une caractéristique de la sclérose en plaques et sont causées par l'infiltration de cellules immunitaires à travers la barrière hémato-encéphalique. Les cellules immunitaires comprennent les cellules T qui favorisent l'inflammation, la démyélinisation et la dégénérescence des neurones, qui perturbent toutes la signalisation neuronale. Les symptômes de la SEP comprennent des troubles visuels, une faiblesse musculaire, des difficultés de coordination et des sensations d'équilibre telles que des engourdissements, des picotements ou des « quopins et aiguilles » et des problèmes cognitifs et de mémoire.

Myasthénie grave

Les autoanticorps dirigés contre les récepteurs de l'acétylcholine (AChR) dans la fente synaptique des jonctions neuromusculaires entraînent une myasthénie grave (Figure (PageIndex<4>)). Les anticorps anti-AChR sont des IgG de haute affinité et leur synthèse nécessite des cellules T CD4 activées pour interagir avec et stimuler les cellules B. Une fois produits, les anticorps anti-AChR affectent la transmission neuromusculaire par au moins trois mécanismes :

  • Liaison et activation du complément à la jonction neuromusculaire
  • Endocytose AChR accélérée de molécules réticulées par des anticorps
  • Blocage fonctionnel de l'AChR, qui empêche la fixation normale de l'acétylcholine et l'activation de l'AChR

Quel que soit le mécanisme, l'effet des anti-AChR est une faiblesse musculaire extrême et potentiellement la mort par arrêt respiratoire dans les cas graves.

Figure (PageIndex<4>) : Myasthénie grave et altération de la contraction musculaire. (a) La libération normale du neurotransmetteur acétylcholine stimule la contraction musculaire. (b) Dans la myasthénie grave, les auto-anticorps bloquent les récepteurs de l'acétylcholine (AChr) sur les cellules musculaires, entraînant une paralysie.

Psoriasis

Le psoriasis est une maladie de la peau qui provoque des démangeaisons ou des plaques douloureuses de peau épaisse et rouge avec des écailles argentées sur les coudes, les genoux, le cuir chevelu, le dos, le visage, les paumes, les pieds et parfois d'autres zones. Certaines personnes atteintes de psoriasis souffrent également d'une forme d'arthrite appelée arthrite psoriasique, dans laquelle les articulations peuvent devenir enflammées. Le psoriasis résulte de l'interaction complexe entre les kératinocytes, les cellules dendritiques et les cellules T, et les cytokines produites par ces différentes cellules. Dans un processus appelé renouvellement cellulaire, les cellules de la peau qui se développent profondément dans la peau remontent à la surface. Normalement, ce processus prend un mois. Dans le psoriasis, en raison de l'activation des cytokines, le renouvellement cellulaire se produit en quelques jours seulement. Les plaques épaisses et enflammées de la peau caractéristiques du psoriasis se développent parce que les cellules de la peau se soulèvent trop rapidement.

La polyarthrite rhumatoïde

La maladie articulaire inflammatoire chronique la plus courante est la polyarthrite rhumatoïde (PR) (Figure (PageIndex<5>)) et elle reste un défi médical majeur en raison de questions non résolues liées aux causes environnementales et génétiques de la maladie. La PR implique des réactions d'hypersensibilité de type III et l'activation des cellules T CD4, entraînant la libération chronique des cytokines inflammatoires IL-1, IL-6 et du facteur de nécrose tumorale-&alpha (TNF-&alpha). Les cellules T CD4 activées stimulent également la production d'anticorps anti-facteur rhumatoïde (RF) et d'anticorps anti-peptides citrullinés (anti-CCP) qui forment des complexes immuns. Des niveaux accrus de protéines de phase aiguë, telles que la protéine C-réactive (CRP), sont également produits dans le cadre du processus inflammatoire et participent à la fixation du complément avec les anticorps sur les complexes immuns. La formation de complexes immuns et la réaction aux facteurs immunitaires provoquent un processus inflammatoire dans les articulations, en particulier dans les mains, les pieds et les jambes. Le diagnostic de la PR est basé sur des niveaux élevés de RF, d'anti-CCP, de CRP quantitative et de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) (Westergren modifié). De plus, les radiographies, les ultrasons ou les imageries par résonance magnétique peuvent identifier des lésions articulaires, telles que des érosions, une perte osseuse dans l'articulation et un rétrécissement de l'espace articulaire.

Figure (PageIndex<5>) : la radiographie (à gauche) et la photographie (à droite) montrent des lésions aux mains typiques de la polyarthrite rhumatoïde. (crédit droit : modification du travail par &ldquohandarmdoc&rdquo/Flickr)

Le lupus érythémateux disséminé

Les dommages et la pathologie du lupus érythémateux disséminé (LED) sont causés par des réactions d'hypersensibilité de type III. Les autoanticorps produits dans le LED sont dirigés contre les protéines nucléaires et cytoplasmiques. Des anticorps antinucléaires (ANA) sont présents chez plus de 95 % des patients atteints de LED, 4 avec des auto-anticorps supplémentaires, notamment des anticorps anti-ADN double brin (ds-ADN) et des anticorps anti-Sm (anticorps dirigés contre la petite ribonucléoprotéine nucléaire). Les anticorps anti-ds-ADN et anti-Sm sont uniques aux patients atteints de LED, leur présence est donc incluse dans les critères de classification du LED. L'interaction cellulaire avec les autoanticorps conduit à la destruction nucléaire et cellulaire, les composants libérés après la mort cellulaire conduisant à la formation de complexes immuns.

Étant donné que les auto-anticorps dans le LED peuvent cibler une grande variété de cellules, les symptômes du LED peuvent survenir dans de nombreux endroits du corps. Cependant, les symptômes les plus courants sont la fatigue, la fièvre sans autre cause, la chute des cheveux et une éruption cutanée sensible à la lumière du soleil "papillon" ou masque de loup (lupus) que l'on trouve chez environ 50 % des personnes atteintes de LED (Figure (PageIndex< 6>)). L'éruption cutanée est le plus souvent observée sur les joues et l'arête du nez, mais peut être généralisée. D'autres symptômes peuvent apparaître selon les zones touchées. Les articulations peuvent être affectées, entraînant une arthrite des doigts, des mains, des poignets et des genoux. Les effets sur le cerveau et le système nerveux peuvent entraîner des maux de tête, des engourdissements, des picotements, des convulsions, des problèmes de vision et des changements de personnalité. Il peut également y avoir des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, des arythmies, un essoufflement et du sang dans les expectorations. Les effets sur la peau peuvent entraîner des zones supplémentaires de lésions cutanées, et la vasoconstriction peut provoquer des changements de couleur des doigts lorsqu'ils sont froids (phénomène de Raynaud). Les effets sur les reins peuvent entraîner un œdème des jambes et une prise de poids. Un diagnostic de LED dépend de l'identification de quatre des 11 symptômes les plus courants et de la production confirmée d'un ensemble d'auto-anticorps propres au LED. Un test positif pour les ANA seuls n'est pas un diagnostic.

Figure (PageIndex<6>): (a) Le lupus érythémateux disséminé est caractérisé par une auto-immunité contre l'ADN et/ou les protéines de l'individu. (b) Ce patient présente une éruption cutanée en forme de papillon, l'un des signes caractéristiques du lupus. (crédit a : modification du travail par Mikael Häggström crédit b : modification du travail par Shrestha D, Dhakal AK, Shiva RK, Shakya A, Shah SC, Shakya H)


Rôle des variants du CMH dans les maladies humaines

Aperçu de la susceptibilité du CMH aux maladies auto-immunes : résultats de cartographie précise, épistasie et biologie de la maladie

Les associations entre le CMH et les maladies auto-immunes rapportées dans les années 1970 étaient parmi les premières associations génétiques décrites [31, 32], et elles restent les facteurs de risque les plus importants pour les maladies auto-immunes. Après le développement de plates-formes de génotypage à écran large et de pipelines d'imputation, l'imputation du CMH et la cartographie fine ont été réalisées dans des populations européennes et asiatiques pour les maladies auto-immunes les plus courantes, notamment la PR [19, 25, 33, 34], la CED [35], le psoriasis [36], spondylarthrite ankylosante (SA) [37], lupus érythémateux disséminé (LED) [33, 38, 39, 40, 41], DT1 [42, 43], sclérose en plaques (SEP) [44, 45], Graves ' [24], la maladie inflammatoire de l'intestin (MICI) [46] et la dermatomyosite (DM) [47]. Le tableau 1 montre les principaux variants associés et les loci associés indépendamment pour les maladies auto-immunes.

En 2012, une étude pionnière de cartographie fine du CMH, réalisée chez des individus d'ascendance européenne atteints de PR [19], a confirmé l'association la plus forte avec le gène HLA-DRB1 de classe II, ainsi que d'autres associations indépendantes. Auparavant, un risque accru de PR avait été signalé pour un ensemble de séquences d'acides aminés consensus aux positions 70 à 74 dans le gène HLA-DRB1, connu sous le nom de locus « épitope partagé » [48].Les données imputées ont révélé que les associations les plus significatives étaient avec deux acides aminés en position 11, situés dans un sillon de liaison peptidique de l'hétérodimère HLA-DR. Cela a suggéré un rôle fonctionnel pour cet acide aminé dans la liaison de l'antigène déclenchant la PR. Des études de cartographie fine similaires ont suivi pour d'autres maladies auto-immunes (tableau 1).

En général, dans la plupart des maladies auto-immunes, les stratégies de cartographie fine ont confirmé le principal locus associé rapporté par l'analyse des sérotypes au sein d'un certain locus du CMH. De telles stratégies ont également permis l'identification de variants alléliques ou d'acides aminés spécifiques, ainsi que de variants indépendants dans différentes classes HLA. Par exemple, dans CeD, l'association la plus forte était avec le locus DQ-DR connu, et cinq autres signaux indépendants dans les classes I et II ont également été identifiés. CeD est la seule maladie auto-immune pour laquelle l'antigène, le gluten, est connu et bien étudié. Le gluten est un produit diététique du blé, de l'orge et du seigle. Il est digéré dans l'intestin et désamidé par les enzymes transglutaminases tissulaires de sorte qu'il s'adapte parfaitement aux poches de liaison d'un hétérodimère DQ à risque CeD particulier (codé par les haplotypes DQ2.2, DQ2.5 et DQ8). Cette association a été confirmée par une cartographie fine du CMH, qui a indiqué les rôles de quatre acides aminés dans les gènes DQ avec les associations indépendantes les plus fortes au risque de CeD [35]. De même, les principales associations ont été déterminées pour le DT1, la SEP et le LED au sein du locus du CMH de classe II (les associations pour ces trois maladies concernent un haplotype HLA-DQ-DR particulier), et il existe également des associations indépendantes, mais plus faibles avec le régions de classe I et/ou III. Dans la DM, une cartographie fine dans une population asiatique a identifié des associations de CMH entraînées par des variantes situées autour de la région du CMH de classe II, HLA-DP1*17 étant la plus significative [47]. En revanche, les associations principales et les plus fortes dans le psoriasis et la SA concernaient les molécules du CMH de classe I, tandis que des associations indépendantes avec le locus de classe I ont également été rapportées pour les MICI et la maladie de Graves. Les variants de classe III sont faiblement impliqués dans les maladies auto-immunes, mais plusieurs associations dans la région du CMH de classe III ont été observées pour la SEP par exemple, l'association à rs2516489 appartenant au long haplotype entre MICB et LST1 gènes. Le signal d'association à rs419788-T dans le gène de la région de classe III SKIV2L a également été impliquée dans la susceptibilité au LED, représentant un nouveau locus identifié par cartographie fine dans les trios parents-enfants britanniques [39]. Un signal d'association indépendant à la classe III a également été identifié (rs8192591) par une grande méta-analyse de cas et de témoins européens de LED et, plus précisément, en amont de ENCOCHE4 [40]. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour expliquer comment ces variations génétiques contribuent à la prédisposition au LED.

En plus d'identifier des variantes indépendantes, les études de cartographie fine du CMH permettent l'analyse des effets épistatiques et non additifs dans le locus. Ces phénomènes se produisent lorsque l'effet d'un allèle sur la manifestation de la maladie dépend du génotype d'un autre allèle dans le locus (effet non additif), ou du génotype du gène « modificateur » dans un autre locus (épistasie). Des effets MHC non additifs ont été établis dans le CeD, dans lequel le fait de savoir que le gluten était l'antigène causal offrait un avantage pour étudier la structure spécifique de l'antigène de l'hétérodimère DQ. Le risque de CeD est médié par la présence de plusieurs haplotypes HLA-DQ, y compris les haplotypes DQ2.5, DQ2.2 et DQ8, qui forment la poche spécifique qui présente efficacement le gluten aux cellules T. Ces haplotypes peuvent être codés soit dans cis, lorsque DQA1 et DQB1 sont situés sur le même chromosome, ou en trans, lorsqu'ils sont situés sur des chromosomes différents. Certains variants alléliques DQ confèrent une sensibilité à CeD uniquement en combinaison avec certains autres haplotypes, formant un CeD prédisposant trans-combinaison. Par exemple, HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) ne confère un risque à CeD que s'il est combiné avec DQ2.2 ou DQ2.5, contribuant à la formation d'haplotypes sensibles en trans. En particulier, l'hétérozygotie DQ7/DQ2.2 confère un risque plus élevé de CeD que l'homozygotie pour l'un ou l'autre de ces allèles, et est un exemple d'effet non additif pour les deux allèles.

Contrairement à CeD, les haplotypes exacts et leurs propriétés associées restent inconnus pour la plupart des autres maladies auto-immunes. Par conséquent, l'analyse des effets non additifs pourrait donner de nouvelles informations sur les antigènes potentiellement pathogènes. Lenz et al. ont fourni des preuves d'effets non additifs significatifs pour les maladies auto-immunes, y compris la CED, la PR, le DT1 et le psoriasis, qui s'expliquaient par des interactions entre certains allèles HLA classiques [29]. Par exemple, des interactions spécifiques qui augmentent le risque de maladie DT1 ont été décrites entre les génotypes HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 [49] et pour plusieurs combinaisons du HLA commun -Haplotypes DRB1, HLA-DQA1 et HLA-DQB1 [43]. Dans la SA, une interaction épistatique a été observée pour les combinaisons de HLA-B60 et HLA-B27, indiquant que les individus avec le génotype HLA-B27+/HLA-B60+ ont un risque élevé de développer une SA [50]. De plus, une étude récente dans la SEP a mis en évidence deux interactions impliquant des allèles de classe II : HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 et HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, bien que leur contribution à l'héritabilité manquante dans la SEP était mineure [44].

Des interactions épistatiques entre les allèles MHC et non-MHC ont également été rapportées dans plusieurs maladies auto-immunes, notamment le LED, la SEP, la SA et le psoriasis. Par exemple, dans une grande cohorte européenne de patients atteints de LED, l'interaction épistatique la plus significative a été identifiée entre la région du CMH et l'antigène cytotoxique des lymphocytes T 4 (CTLA4) [9], qui est régulée à la hausse dans les cellules T lors de la rencontre des APC. Cela met en évidence que la présentation appropriée de l'antigène et l'activation des cellules T sont importantes dans la pathogenèse du LED [9]. Notamment, les interactions entre le CMH de classe I et les gènes du récepteur spécifique des immunoglobulines tueuses (KIR) sont importantes dans la prédisposition aux maladies auto-immunes telles que le rhumatisme psoriasique, la sclérodermie, la sarcoïdose et le DT1 [51,52,53,54]. Les gènes KIR sont codés par le complexe récepteur leucocytaire sur le chromosome 19q13 et exprimés sur les cellules tueuses naturelles et les sous-populations de cellules T [55]. Enfin, les interactions épistatiques entre le CMH de classe I et PIU1 ont été décrites dans la SA, le psoriasis et la maladie de Behçet [10].

L'association de nouvelles variantes du CMH et l'identification des effets d'interaction au sein du CMH améliorent notre compréhension de la biologie sous-jacente aux maladies auto-immunes et inflammatoires. La cartographie fine du principal locus associé au sein des haplotypes HLA-DQ-DR a permis de déterminer les positions clés des acides aminés dans l'hétérodimère DQ ou DR. La localisation d'acides aminés spécifiques conduit à une meilleure compréhension de la structure et de la nature des antigènes potentiels pour les maladies auto-immunes ou inflammatoires, et ceux-ci peuvent ensuite être testés par des tests de liaison et une modélisation moléculaire. Le fait que ces positions soient situées dans des sillons de liaison aux peptides suggère qu'elles ont un impact fonctionnel sur la présentation des peptides antigéniques aux cellules T, soit au cours du développement thymique précoce, soit au cours des réponses immunitaires périphériques [19]. De plus, l'analyse des effets non additifs dans les loci associés au CMH offre la possibilité d'identifier les poches de liaison spécifiques à l'antigène et les séquences clés d'acides aminés. Par exemple, l'identification de la séquence protectrice de cinq acides aminés DERAA en tant que séquence clé dans l'allèle HLA-DRB1:13 protecteur de la PR, et sa similitude avec les peptides humains et microbiens, ont conduit à l'identification de la vinculine (citrullinée) et de certains agents pathogènes. séquences en tant que nouveaux antigènes de la PR [56].

L'identification de signaux indépendants dans les classes I et III du CMH pour de nombreuses maladies auto-immunes implique que ces maladies impliquent de nouveaux mécanismes de voie. Par exemple, l'association de CeD à des molécules de classe I suggère un rôle pour les leucocytes intraépithéliaux de type inné qui sont limités à l'expression de classe I et qui sont importants dans l'intégrité épithéliale et la reconnaissance des agents pathogènes [57]. Les associations de classe I avec la PR, le DT1 et d'autres maladies auto-immunes suggèrent que les cellules cytotoxiques CD8 + sont impliquées dans la pathogenèse de la maladie, ainsi que les cellules T auxiliaires CD4 +.

La découverte des effets épistatiques des loci CMH et non CMH peut également faire la lumière sur les mécanismes de la maladie. Par exemple, PIU1 les variantes de perte de fonction réduisent le risque de SA chez les individus HLA-B27-positifs et HLAB-40:01-positifs, mais pas chez les porteurs d'autres haplotypes à risque [37]. Des effets épistatiques similaires ont également été observés pour le psoriasis, de sorte que les individus porteurs de variants d'ERAP1 ne présentaient un risque accru que lorsqu'ils portaient également un allèle de risque HLA-C [58]. En accord avec ces observations, des études sur des souris ont montré que PIU1 détermine le clivage d'épitopes apparentés de telle sorte qu'ils puissent être présentés par la molécule HLA-B27 [37]. Confirmer que certains épitopes doivent être clivés par ERAP1 pour être présentés efficacement par les cellules CD4 + et CD8 + sera une étape critique dans l'identification des déclencheurs spécifiques des maladies auto-immunes.

Les récentes découvertes d'associations génétiques entre les allèles du CMH et les maladies auto-immunes sont remarquables et offrent la possibilité d'identifier des antigènes pathogènes. Ce serait une étape majeure vers le développement de nouveaux traitements et la prévention des maladies. Cependant, nous ne comprenons toujours pas exactement comment fonctionnent la plupart des allèles et haplotypes associés, et des études fonctionnelles approfondies sont nécessaires pour clarifier leur implication dans la maladie.

Hérédité expliquée par des loci indépendants du CMH pour les maladies auto-immunes

L'héritabilité est une estimation du degré de variation d'une maladie ou d'un phénotype pouvant être expliqué par des variantes génétiques. L'estimation de l'héritabilité est importante pour prédire les maladies mais, pour les maladies courantes, elle est difficile et dépend des préférences méthodologiques, de la prévalence de la maladie et des interactions gène-environnement qui diffèrent pour chaque phénotype [59]. Il est donc difficile de comparer les estimations de l'héritabilité entre les maladies. Néanmoins, pour de nombreuses maladies, des estimations ont été faites quant à la quantité de variance phénotypique pouvant être expliquée par le locus principal et par des loci indépendants du CMH [29].

Pour les maladies auto-immunes avec un signal d'association principal provenant d'un locus de classe II, la variance rapportée expliquée par les allèles du CMH varie de 2 à 30 % [9]. L'effet le plus fort est signalé pour le DT1, dans lequel les haplotypes HLA-DR et HLA-DQ expliquent 29,6 % de la variance phénotypique indépendamment des loci associés dans HLA-A, HLA-B et HLA-DPB1 expliquent ensemble environ 4 % du phénotypique total. variance, tandis que tous les autres loci non-CMH sont responsables de 9 % [60]. De même, dans CeD, qui a le même haplotype principal associé que le DT1, le locus HLA-DQ-DR explique 23 à 29 % de la variance de la maladie (selon la prévalence estimée de la maladie, qui est de 1 à 3 %), tandis que les autres CMH les allèles expliquent 2 - 3 % et les loci non CMH expliquent 6,5 - 9 % [35]. Dans la PR séropositive, 9,7% de la variance phénotypique est expliquée par tous les haplotypes DR associés, alors qu'un modèle incluant trois positions d'acides aminés dans DRB1, ainsi que des acides aminés associés indépendamment dans les loci HLA-B et HLA-DP, explique 12,7% de la variance phénotypique [19]. Cela indique que les variants non DR expliquent une proportion d'héritabilité comparable à celle des autres loci non MHC (4,7 à 5,5 % chez les Asiatiques et les Européens) [19]. Les effets non additifs des haplotypes DQ-DR peuvent également expliquer une proportion importante de la variance phénotypique : 1,4 % (RA), 4,0 % (T1D) et 4,1 % (CeD) [29]. Dans la SEP, le principal allèle associé, DRB1*15:01, représente 10 % de la variance phénotypique, alors que tous les allèles de DRB1 expliquent 11,6 %. Un modèle incluant toutes les variantes indépendantes (et celles situées dans les classes I, II et III) explique 14,2 % de la variance totale de la susceptibilité à la SEP [45].

Dans le LED, la proportion de variance expliquée par le CMH est notablement plus faible, à seulement 2 % [41], et est principalement due aux variants de classe II. Dans les MICI, l'association avec le CMH est plus faible que dans les maladies auto-immunes classiques, avec une contribution plus faible observée dans la maladie de Crohn (MC) que dans la rectocolite hémorragique (CU) [61]. Les variantes principale et secondaire peuvent maintenant expliquer 3,1 % de l'héritabilité dans la MC et 6,2 % dans la RCH, ce qui est deux à dix fois supérieur à ce qui était précédemment attribué par l'analyse des effets principaux dans l'une ou l'autre maladie (0,3 % dans la MC et 2,3 % dans la RCH pour la principale maladie). effet SNP) [46]. Parmi toutes les maladies discutées ici, l'effet principal de l'haplotype associé est beaucoup plus fort que les effets indépendants d'autres loci (à l'exception de l'IBD, dans lequel l'association MHC est globalement plus faible). Cependant, des loci indépendants du CMH peuvent maintenant expliquer une quantité comparable de la variance de la maladie à celle expliquée par les gènes non associés au CMH connus jusqu'à présent.

Aperçu de la susceptibilité du CMH aux maladies infectieuses : GWAS, résultats de cartographie fine et épistasie

En principe, une maladie infectieuse est causée par des interactions entre un agent pathogène, l'environnement et la génétique de l'hôte. Ici, nous discutons des associations génétiques du CMH signalées dans les maladies infectieuses de GWAS (tableau 2) et comment ces résultats peuvent expliquer une susceptibilité ou une protection accrue en affectant les réponses immunitaires humaines. C'est pourquoi certaines classes du CMH sont importantes dans les maladies infectieuses. Nous notons que moins d'associations MHC ont été trouvées pour les maladies infectieuses que pour les maladies auto-immunes, principalement en raison de la plus petite taille des cohortes pour les maladies infectieuses. Ainsi, des études approfondies de cartographie fine (et d'imputation) doivent encore être réalisées, à l'exception de quelques études sur des infections telles que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) [62], le virus de l'hépatite B humaine (VHB) [63, 64] , le virus de l'hépatite C humaine (VHC) [65], la séropositivité au virus du papillome humain (VPH) [66] et la tuberculose [67].

D'un point de vue génétique, l'une des maladies infectieuses les mieux étudiées est l'infection par le VIH. Les loci du CMH de classe I ont des effets importants sur le contrôle du VIH [62,69,70,, 68-71] et l'acquisition [72], le point de consigne de la charge virale [69,70,71] et la non-progression de la maladie [73] chez Européens [69, 70, 72, 73], et dans les populations multiethniques (Européens, Afro-Américains, Hispaniques et Chinois) [62, 68, 71]. Une GWAS d'une population afro-américaine a indiqué un mécanisme similaire du VIH-1 chez les Européens et les Afro-Américains : environ 9,6 % de la variation observée du point de consigne de la charge virale peut être expliquée par HLA-B*5701 chez les Européens [69], tandis que environ 10 % peuvent être expliqués par HLA-B*5703 chez les Afro-Américains [68]. En revanche, les associations MHC et les acides aminés imputés identifiés chez les Européens et les Afro-Américains n'ont pas été répliqués dans les populations chinoises, peut-être en raison des fréquences alléliques mineures variées ou faibles de ces SNP chez les Chinois [71]. Une forte association avec la séquence B liée au polypeptide du CMH de classe I (MICB) a également été révélée par une récente GWAS pour le syndrome de choc dengue (DSS) chez les enfants vietnamiens [74]. Ce résultat a été reproduit chez les patients thaïlandais, indiquant MICB peut être un facteur de risque important de DSS chez les Asiatiques du Sud-Est [75].

Les loci HLA-DP et HLA-DQ, ainsi que d'autres loci MHC ou non MHC (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40 et NOTCH4) sont systématiquement associés à la susceptibilité à l'infection par le VHB chez les Asiatiques. population [76,77,78,79,80,81,82,83]. Des associations significatives entre le locus HLA-DPA1 et la clairance du VHB ont également été confirmées dans des populations indépendantes d'Asie de l'Est [79, 81]. Une étude de cartographie fine des données GWAS existantes de patients chinois Han atteints d'une infection chronique par le VHB a utilisé SNP2HLA comme outil d'imputation et un panel de référence pan-asiatique. Il a révélé quatre associations indépendantes aux positions HLA-DPβ1 84-87, HLA-C à la position 15 des acides aminés, rs400488 à HCG9 et HLA-DRB1 * 13 ensemble, ces quatre associations pourraient expliquer plus de 72,94 % de la variance phénotypique causée par les variations génétiques [64]. Une autre étude récente utilisant des données imputées d'individus japonais a indiqué que les allèles de classe II étaient plus fortement associés à l'infection chronique par le VHB que les allèles de classe I (Fichier supplémentaire 1) [63]. De même, le locus HLA-DQ influence la clairance spontanée de l'infection par le VHC dans des cohortes d'ascendance européenne et africaine, tandis que DQB1*03:01, qui a été identifié par génotypage HLA avec l'IL28B non MHC, peut expliquer 15 % du VHC spontané. cas d'élimination de l'infection [65]. HLA-DQB1*03 confère également une susceptibilité au VHC chronique chez les Japonais [84]. Une GWAS dans une population européenne a révélé que la séropositivité HPV8 est influencée par la région du CMH de classe II [85]. Cependant, le HPV de type 8 a montré une prévalence de séropositivité plus élevée que les autres types de HPV au niveau de la population [66], ce qui a conduit à une puissance limitée pour détecter les associations avec d'autres types de HPV. Une cartographie fine utilisant la même population européenne que dans le GWAS [66] a révélé des associations significatives avec la séropositivité HPV8 et HPV77, mais uniquement avec les allèles de classe II du CMH, pas avec les allèles de classe I. Cela indique un rôle central pour les molécules de classe II dans les réponses immunitaires des anticorps dans l'infection par le VPH. Notamment dans cette étude, l'imputation a été réalisée en utilisant HLA*IMP:02 et des panels de référence du projet HapMap [86] et la cohorte de naissance britannique de 1958, ainsi qu'en utilisant SNP2HLA avec un autre panel de référence du T1DGC. Les deux outils d'imputation ont fourni des résultats comparables, soulignant ainsi le rôle important des allèles du CMH de classe II dans la réponse des anticorps à l'infection par le VPH [66].

Un GWAS sur la lèpre dans les populations chinoises a mis en évidence des associations significatives avec les loci HLA-DR-DQ [87, 88] ces résultats ont été répliqués dans une population indienne [89]. Une cartographie fine du CMH a montré que les variantes de la classe HLA II étaient largement associées à la susceptibilité à la lèpre chez les Chinois, HLA-DRB1*15 étant la variante la plus significative [87]. Les variants HLA de classe II influencent également l'infection mycobactérienne tuberculeuse dans les populations européennes et africaines [67, 90]. Une cartographie fine a identifié l'haplotype DQA1*03, qui contient quatre variantes faux-sens et contribue à la susceptibilité à la maladie [67]. Une méta-analyse a montré que cinq variants (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15 et *16) augmentent le risque de tuberculose, en particulier dans les populations d'Asie de l'Est, alors que HLA-DRB1*11 est protecteur [91 ].

En utilisant une population du Brésil, le premier GWAS sur la leishmaniose viscérale a révélé que le locus HLA-DRB1-HLA-DQA1 de classe II avait le signal d'association le plus fort, ce qui a été répliqué dans une population indienne indépendante [92]. Cette association commune suggère que les Brésiliens et les Indiens partagent des facteurs génétiques déterminants qui sont indépendants des différentes espèces de parasites dans ces régions géographiquement distinctes.

Enfin, les interactions épistatiques entre les allèles du CMH de classe I et certains allèles KIR (entre KIR3DS1 associé aux allèles HLA-B) sont associées à une progression plus lente vers le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) [93] et une meilleure résolution de l'infection par le VHC (entre KIR2DL3 et son antigène leucocytaire C groupe 1, HLA-C1) [94].

Regards sur la biologie des maladies infectieuses

Les associations avec le locus du CMH de classe I suggèrent un rôle critique pour les réponses des lymphocytes T CD8 + dans les principales infections virales telles que le VIH, la dengue et le VHC. Ce rôle critique des réponses des lymphocytes T CD8 + dans l'infection par le VIH est reflété par la lente progression de la maladie observée chez les individus infectés en raison de leurs réponses croissantes des lymphocytes T CD8 + qui sont spécifiques aux protéines conservées du VIH telles que Gap p24 [95]. Fait intéressant, cinq des six résidus d'acides aminés (Fichier supplémentaire 1) identifiés comme associés au contrôle du VIH [62] se trouvent dans le sillon de liaison aux peptides du CMH de classe I, ce qui implique que la variation du CMH affecte la présentation des peptides aux cellules CD8 + T.En particulier, l'acide aminé à la position 97, qui se trouve dans le fond du sillon dans HLA-B, était le plus significativement associé au contrôle du VIH (P = 4 × 10 −45 ) [62]. Cet acide aminé est également impliqué dans le repliement des protéines du CMH et l'expression à la surface cellulaire [96]. Une association trouvée dans la dengue sévère souligne également le rôle des cellules CD8 + T dans la pathogenèse de la maladie : les allèles de classe I qui étaient associés à un risque accru de dengue sévère étaient également associés à des réponses plus faibles des cellules CD8 + T dans une population sri lankaise d'une zone de dengue hyper-endémique [97]. Dans le VHC, similaire aux allèles protecteurs contre l'infection par le VIH [95], HLA-B*27 présente les épitopes les plus conservés du VHC pour provoquer de fortes réponses cytotoxiques des lymphocytes T, réduisant ainsi la capacité du VHC à échapper aux réponses immunitaires de l'hôte [98 ].

Les associations entre les variants génétiques dans la région du CMH de classe II et la susceptibilité à la maladie impliquent qu'une présentation altérée de l'antigène ou des molécules du CMH de classe II instables contribuent à des réponses insuffisantes des lymphocytes T CD4 + et, par la suite, à une susceptibilité accrue aux infections. Par exemple, les changements d'acides aminés aux positions de HLA-DPβ1 et HLA-DRβ1 dans le sillon de liaison à l'antigène qui influencent l'infection par le VHB peuvent entraîner une présentation défectueuse de l'antigène aux cellules CD4 + T ou une altération de la stabilité des molécules du CMH de classe II, augmentant ainsi susceptibilité à l'infection par le VHB [64]. Les réponses des lymphocytes T CD4 + sont également critiques dans les infections mycobactériennes, comme cela a été décrit pour la lèpre et la tuberculose [99, 100]. Notamment, les macrophages dérivés de monocytes traités avec des Mycobacterium leprae ont montré trois réponses principales qui expliquent la persistance de l'infection : une régulation négative de certaines cytokines pro-inflammatoires et des molécules du CMH de classe II (HLA-DR et HLA-DQ), des réponses des lymphocytes T régulateurs préférentiellement amorcées et une fonction réduite des lymphocytes T de type Th1 et cytotoxiques [99]. Les macrophages isolés des lésions des patients atteints de la forme de maladie la plus grave, la lèpre lépromateuse, ont également montré une expression plus faible des molécules du CMH de classe II, fournissant une preuve supplémentaire que la présentation antigénique défectueuse par ces molécules conduit à une M. leprae infection [99].

Récemment, il a été montré que les lymphocytes T CD4+ sont essentiels à la production optimale d'IFNγ par les lymphocytes T CD8+ dans les poumons de souris infectées par M. tuberculose, indiquant que la communication entre ces deux populations de cellules effectrices distinctes est essentielle pour une réponse immunitaire protectrice contre cette infection [101]. Altération du traitement et de la présentation des antigènes de Leishmanie-les macrophages infectés (qui sont les principales cellules résidentes de ce parasite) aux cellules CD4 + T pourraient expliquer une susceptibilité accrue à la leishmaniose [102]. L'association entre la séropositivité au VPH et la région du CMH de classe II suggère également que les molécules de classe II se lient et présentent plus efficacement des antigènes exogènes à un sous-ensemble de cellules CD4 + T connues sous le nom de Th2. Ces cellules Th2 aident les lymphocytes B amorcés à se différencier en plasmocytes et à sécréter des anticorps contre le virus HPV.

À l'appui de l'hypothèse selon laquelle les effets génétiques sur les cellules CD8+ (classe I) et CD4+ (classe II) modifient la prédisposition aux infections, il convient de noter que certaines maladies infectieuses, telles que le VIH, le VHB, le VHC et la lèpre, montrent des associations à plus d'une des classes classiques du CMH et, dans certains cas, les associations diffèrent entre les populations (tableau 2). De plus, il faut tenir compte des différences entre les génotypes viraux et bactériens d'une même infection, qui jouent un rôle dans la détermination des effets potentiellement protecteurs. Dans l'ensemble, les associations avec plusieurs loci du CMH reflètent la nature complexe et interactive des réponses immunitaires de l'hôte lorsque l'hôte rencontre un agent pathogène.


La réaction immunitaire qui résulte d'hypersensibilités immédiates dans laquelle une réponse immunitaire à médiation par des anticorps se produit dans les minutes suivant l'exposition à un antigène généralement inoffensif est appelée allergie. Aux États-Unis, 20 pour cent de la population présente des symptômes d'allergie ou d'asthme, tandis que 55 pour cent sont positifs contre un ou plusieurs allergènes. Lors de l'exposition initiale à un allergène potentiel, un individu allergique synthétise des anticorps par le processus typique des APC présentant l'antigène traité à TH cellules qui stimulent les cellules B pour produire les anticorps. Les molécules d'anticorps interagissent avec les mastocytes incrustés dans les tissus conjonctifs. Ce processus amorce ou sensibilise le tissu. Lors d'une exposition ultérieure au même allergène, les molécules d'anticorps présentes sur les mastocytes se lient à l'antigène et stimulent le mastocyte pour libérer de l'histamine et d'autres produits chimiques inflammatoires, ces médiateurs chimiques recrutent alors des éosinophiles (un type de globule blanc), qui semblent également être adaptés à réponse aux vers parasites (Figure 12.22). Les éosinophiles libèrent des facteurs qui améliorent la réponse inflammatoire et les sécrétions des mastocytes. Les effets d'une réaction allergique vont de symptômes bénins comme des éternuements et des démangeaisons, des yeux larmoyants à des réactions plus graves, voire mortelles, impliquant des zébrures ou de l'urticaire intensément prurigineuses, une constriction des voies respiratoires avec une détresse respiratoire sévère et une chute de la pression artérielle causée par la dilatation des vaisseaux sanguins et perte de liquide du système circulatoire. Cette réaction extrême, généralement en réponse à un allergène introduit dans le système circulatoire, est connue sous le nom de choc anaphylactique. Les antihistaminiques sont un contre-poids insuffisant au choc anaphylactique et s'ils ne sont pas traités avec de l'épinéphrine pour contrer la pression artérielle et les effets respiratoires, cette condition peut être mortelle.

Figure 12.22 Lors de la première exposition à un allergène, un anticorps est synthétisé par les plasmocytes en réponse à un antigène inoffensif. Les anticorps se lient aux mastocytes et, lors d'une exposition secondaire, les mastocytes libèrent des histamines et d'autres modulateurs qui provoquent les symptômes d'allergie. (crédit : modification d'œuvre par le NIH)

L'hypersensibilité retardée est une réponse immunitaire à médiation cellulaire qui prend environ un à deux jours après une exposition secondaire pour une réaction maximale. Ce type d'hypersensibilité implique le TH1 réponse inflammatoire médiée par les cytokines et peut provoquer des lésions tissulaires locales ou une dermatite de contact (éruption cutanée ou irritation cutanée). Une hypersensibilité retardée survient chez certaines personnes en réponse à un contact avec certains types de bijoux ou de cosmétiques. L'hypersensibilité retardée facilite la réponse immunitaire à l'herbe à puce et est également la raison pour laquelle le test cutané pour la tuberculose entraîne une petite région d'inflammation chez les personnes qui ont été précédemment exposées à Mycobacterium tuberculosis, l'organisme qui cause la tuberculose.


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Mots clés : TNF, TNFR1, TNFR2, thérapie, inflammation, régénération tissulaire

Citation : Fischer R, Kontermann RE et Pfizenmaier K (2020) Ciblage sélectif des récepteurs du TNF comme nouvelle approche thérapeutique. Devant. Dév. Biol. 8h401. doi: 10.3389/fcell.2020.00401

Reçu : 06 février 2020 Accepté : 01 mai 2020
Publication : 26 mai 2020.

Olivier Micheau, Université&# x00E9 de Bourgogne, France

David MacEwan, Université de Liverpool, Royaume-Uni
Nathalie Grandvaux, Université de Montréal, Canada
Patrick Legembre, INSERM U1262 CRIBL, France

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