Informations

Évaluer le risque du transporteur

Évaluer le risque du transporteur



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Susan s'est avérée être porteuse de Tay Sachs. quel est le risque que sa tante maternelle soit aussi porteuse si on ne connaît pas le statut de ses parents ?


Tout d'abord, vous devez savoir que la maladie de Tay-Sachs est une maladie génétique autosomique récessive. Ci-dessous, nous supposerons que la mutation est à faible fréquence dans la population.

Probabilité que les grands-parents maternels de Susan portent la mutation

La probabilité que la mère de Suzanne porte la mutation est de $frac{1}{2}$. La probabilité que la mutation soit présente chez les grands-parents maternels de Susan est donc également $frac{1}{2}$.

Probabilité que la tante de Susan ait reçu la mutation si ses parents la portaient

Maintenant, si la mutation est présente chez les grands-parents maternels de Susan en un seul exemplaire (ce qui est une conséquence de l'hypothèse que la mutation est à faible fréquence dans la population), alors la probabilité que la sœur de la mère de Susan ait reçu cet allèle est de $ frac{1}{2}$ aussi.

Mettre ces deux probabilités ensemble

En les mettant ensemble. $frac{1}{2} frac{1}{2} = frac{1}{4}$. La probabilité est de $frac{1}{4}$.


Les troubles génétiques

Un gène est un petit morceau de matériel héréditaire appelé ADN qui contrôle certains aspects de la constitution physique d'une personne ou d'un processus dans le corps. Les gènes viennent par paires.

Les chromosomes sont les structures à l'intérieur des cellules qui portent les gènes. Les chromosomes viennent également par paires. La plupart des cellules ont 23 paires de chromosomes pour un total de 46 chromosomes. Les spermatozoïdes et les ovules ont chacun 23 chromosomes. Pendant la fécondation, lorsque l'ovule et le spermatozoïde se rejoignent, les deux ensembles de chromosomes se rejoignent. De cette façon, la moitié des gènes d'un bébé proviennent de la mère du bébé et l'autre moitié du père du bébé.

Le sexe de votre bébé est déterminé par les chromosomes sexuels. Il existe deux chromosomes sexuels : X et Y. Les ovules ne contiennent qu'un chromosome X. Les spermatozoïdes peuvent porter un X ou un Y. Une combinaison de XX donne une fille et XY donne un garçon.

Les troubles génétiques peuvent être causés par des problèmes de chromosomes ou de gènes.

Un trouble chromosomique est causé par des problèmes de chromosomes. La plupart des enfants atteints de troubles chromosomiques ont des défauts physiques et certains ont une déficience intellectuelle.

Avoir des chromosomes manquants ou supplémentaires est une condition appelée aneuploïdie. Le risque d'avoir un enfant atteint d'aneuploïdie augmente avec l'âge.

La trisomie est l'aneuploïdie la plus fréquente. Dans la trisomie, il y a un chromosome supplémentaire. Une trisomie courante est le syndrome de Down (trisomie 21). Les autres trisomies comprennent le syndrome de Patau (trisomie 13) et le syndrome d'Edwards (trisomie 18). La monosomie est un autre type d'aneuploïdie dans laquelle il manque un chromosome. Une monosomie courante est le syndrome de Turner, dans lequel une femme a un chromosome X manquant ou endommagé.

Une maladie héréditaire est causée par un gène défectueux qui peut être transmis d'un parent à un enfant. Des gènes défectueux peuvent apparaître sur n'importe lequel des chromosomes. Il existe des troubles autosomiques dominants, des troubles autosomiques récessifs et des troubles liés au sexe.

Une maladie autosomique dominante est causée par un seul gène défectueux de l'un ou l'autre des parents. &ldquoAutosomique&rdquo signifie que le gène défectueux est situé sur l'un des chromosomes qui ne sont pas les chromosomes sexuels (X ou Y). Si l'un des parents est porteur du gène, chaque enfant du couple a 50 % de chances d'hériter de la maladie. La maladie de Huntington est un exemple de maladie autosomique dominante.

Les troubles autosomiques récessifs ne surviennent que lorsque les deux parents sont porteurs du gène. Un exemple de maladie autosomique récessive est la mucoviscidose (FK).

Un porteur d'un trouble récessif est une personne qui porte une copie d'un gène qui fonctionne de manière incorrecte et une autre qui fonctionne normalement. Un porteur peut ne pas présenter de symptômes du trouble ou ne présenter que des symptômes légers.

Si les deux parents sont porteurs d'un gène anormal, il y a 25 pour cent de chances que l'enfant reçoive le gène anormal de chaque parent et soit atteint du trouble. Il y a 50 % de chances que l'enfant soit porteur du trouble, tout comme les parents porteurs. Si un seul parent est porteur, il y a 50 % de chances que l'enfant soit porteur de la maladie.

Les troubles liés au sexe sont causés par des gènes défectueux sur les chromosomes sexuels. L'hémophilie est un exemple de trouble lié au sexe. Cette maladie est causée par un gène défectueux sur le chromosome X.

Les troubles multifactoriels sont causés par une combinaison de facteurs. Certains facteurs sont génétiques et d'autres non. Quelques-uns de ces troubles peuvent être détectés pendant la grossesse.

La plupart des bébés atteints de malformations congénitales sont nés de couples sans facteurs de risque. Mais le risque de malformations congénitales est plus élevé lorsque certains facteurs sont présents. C'est pourquoi le dépistage des malformations congénitales commence par l'évaluation de vos facteurs de risque, par exemple si

vous avez une maladie génétique

vous avez un enfant atteint d'une maladie génétique

il y a des antécédents familiaux de maladie génétique

Certains troubles génétiques sont plus fréquents dans certains groupes ethniques.

Un conseiller en génétique a une formation spéciale en génétique. Un conseiller en génétique étudiera les antécédents de santé de votre famille et pourra vous recommander de passer des examens physiques ou des tests avec votre obstétricien et gynécologue (obstétricien-gynécologue). À l'aide des résultats du test, le conseiller évaluera le risque que votre bébé ait un problème, discutera de vos options et de toutes vos préoccupations.

Les tests de dépistage évaluent le risque qu'un bébé naisse avec une anomalie congénitale ou un trouble génétique spécifique. Les tests de diagnostic peuvent détecter si une anomalie congénitale ou un trouble génétique spécifique est présent chez le fœtus.

Les tests de dépistage comprennent des tests sanguins qui mesurent le niveau de certaines substances dans le sang de la mère combinés à un examen échographique. Ces tests évaluent le risque qu'un bébé soit atteint du syndrome de Down, d'autres trisomies ou d'anomalies du tube neural (ATN).

Il existe également un dépistage de l'ADN acellulaire. L'ADN acellulaire est la petite quantité d'ADN qui est libérée du placenta dans la circulation sanguine d'une femme enceinte. L'ADN acellulaire dans un échantillon de sang de femme peut être testé pour le syndrome de Down, d'autres trisomies et des problèmes avec le nombre de chromosomes sexuels.

Voir Tests de dépistage génétique prénatal pour en savoir plus sur ces tests.

Aucun de ces tests de dépistage ne présente de risques pour le fœtus.

Le test de porteur est un type de dépistage qui peut montrer si une personne est porteuse d'un gène d'une maladie héréditaire.

Le test des porteurs est souvent recommandé pour les personnes ayant des antécédents familiaux d'un trouble génétique ou les personnes de certaines races ou groupes ethniques qui présentent un risque accru d'avoir un enfant atteint d'un trouble génétique spécifique. Le dépistage de la mucoviscidose et le dépistage de l'amyotrophie spinale (SMA) sont offerts à toutes les femmes en âge de procréer, car la mucoviscidose et la SMA sont les troubles génétiques les plus courants.

Le test des porteurs peut être effectué avant ou pendant la grossesse. Voir Dépistage des porteurs pour en savoir plus sur le test des porteurs avant la grossesse.

Des tests de diagnostic peuvent être recommandés si un test de dépistage montre un risque accru d'anomalie congénitale. Les tests diagnostiques sont également proposés en premier choix à toutes les femmes enceintes, même celles qui ne présentent pas de facteurs de risque. Les tests de diagnostic peuvent détecter si une anomalie congénitale ou un trouble génétique spécifique est présent.

Les tests de diagnostic sont effectués sur des cellules du fœtus obtenues par amniocentèse, prélèvement de villosités choriales (CVS) ou, rarement, prélèvement de sang fœtal. Les chromosomes et les gènes des cellules sont analysés à l'aide de différentes techniques pour diagnostiquer certaines anomalies héréditaires et de nombreuses anomalies chromosomiques. Voir Tests de diagnostic génétique prénatal pour en savoir plus.

Les tests de diagnostic comportent des risques, y compris un risque accru de perte de grossesse.

Votre gynécologue ou un conseiller en génétique peut discuter avec vous de toutes les options de test et vous aider à prendre une décision en fonction de vos facteurs de risque.

Que vous souhaitiez être testé est un choix personnel. Certains couples préfèrent ne pas savoir s'ils sont à risque ou si leur enfant aura un trouble. D'autres veulent savoir à l'avance. Le savoir à l'avance vous donne le temps de vous préparer à avoir un enfant atteint d'un trouble et d'organiser les soins médicaux dont votre enfant pourrait avoir besoin. Vous pouvez également avoir la possibilité de mettre fin à la grossesse.

Amniocentèse: Une procédure dans laquelle le liquide amniotique et les cellules sont prélevés de l'utérus pour être testés. La procédure utilise une aiguille pour retirer le liquide et les cellules du sac qui contient le fœtus.

Aneuploïdie : Avoir un nombre anormal de chromosomes.

Troubles autosomiques dominants : Troubles génétiques causés par un gène défectueux. Le gène défectueux est situé sur l'un des chromosomes qui n'est pas un chromosome sexuel.

Troubles autosomiques récessifs : Troubles génétiques causés par deux gènes défectueux, un hérité de chaque parent. Les gènes défectueux sont localisés sur l'une des paires de chromosomes qui ne sont pas les chromosomes sexuels.

Malformations congénitales: Problèmes physiques présents à la naissance.

Transporteur: Une personne qui ne présente aucun signe de trouble mais pourrait transmettre le gène à ses enfants.

ADN sans cellules : ADN du placenta qui se déplace librement dans le sang d'une femme enceinte. L'analyse de cet ADN peut être effectuée en tant que test de dépistage prénatal non invasif.

Cellules: Les plus petites unités d'une structure dans le corps. Les cellules sont les éléments constitutifs de toutes les parties du corps.

Prélèvement de villosités choriales (CVS) : Une procédure dans laquelle un petit échantillon de cellules est prélevé du placenta et testé.

Chromosomes : Structures situées à l'intérieur de chaque cellule du corps. Ils contiennent les gènes qui déterminent la constitution physique d'une personne.

Fibrose kystique (FK) : Un trouble héréditaire qui provoque des problèmes de respiration et de digestion.

Tests diagnostiques : Tests qui recherchent une maladie ou la cause d'une maladie.

ADN : Le matériel génétique transmis de parent à enfant. L'ADN est emballé dans des structures appelées chromosomes.

Syndrome de Down (Trisomie 21) : Une maladie génétique qui provoque des caractéristiques anormales du visage et du corps, des problèmes médicaux tels que des malformations cardiaques et un handicap mental. La plupart des cas de syndrome de Down sont causés par un chromosome 21 supplémentaire (trisomie 21).

Syndrome d'Edwards (trisomie 18) : Une maladie génétique qui cause de graves problèmes. Il provoque une petite tête, des malformations cardiaques et la surdité.

Œuf: Cellule reproductrice femelle produite et libérée par les ovaires. Aussi appelé ovule.

Fertilisation: Un processus en plusieurs étapes qui relie l'ovule et le sperme.

Fœtus: Le stade de développement humain au-delà de 8 semaines révolues après la fécondation.

Gène: Un segment d'ADN qui contient des instructions pour le développement des traits physiques d'une personne et le contrôle des processus dans le corps. Le gène est l'unité de base de l'hérédité et peut être transmis de parent à enfant.

Conseiller génétique : Un professionnel de la santé ayant une formation spéciale en génétique qui peut fournir des conseils d'expert sur les troubles génétiques et les tests prénatals.

Hémophilie: Trouble causé par une mutation sur le chromosome X. Les personnes touchées sont généralement des hommes qui manquent d'une substance dans le sang qui aide à la coagulation. Les personnes atteintes d'hémophilie sont à risque d'hémorragie grave à la suite de blessures même mineures.

Maladie de Huntington: Un trouble qui provoque une perte de contrôle des mouvements du corps et de la fonction mentale.

Monosomie : Une condition dans laquelle il y a un chromosome manquant.

Anomalies du tube neural (ATN) : Malformations congénitales résultant d'un problème de développement du cerveau, de la moelle épinière ou de leurs enveloppes.

Obstétricien&ndashGynécologue (Ob-Gyn): Un médecin avec une formation et une éducation spéciales en santé des femmes.

Syndrome de Patau (Trisomie 13) : Une maladie génétique qui cause de graves problèmes. Elle implique le cœur et le cerveau, une fente labiale et palatine, ainsi que des doigts et des orteils supplémentaires.

Placenta: Organe qui fournit des nutriments au fœtus et en retire les déchets.

Soins prénatals : Un programme de soins pour une femme enceinte avant la naissance de son bébé.

Tests de dépistage: Tests qui recherchent des signes possibles de maladie chez les personnes qui ne présentent aucun signe ou symptôme.

Troubles liés au sexe : Troubles génétiques causés par une modification d'un gène situé sur les chromosomes sexuels.

Sperme: Cellule produite dans les testicules mâles qui peut féconder un ovule femelle.

Atrophie musculaire spinale (SMA): Un trouble héréditaire qui provoque une fonte des muscles et une faiblesse sévère. L'AMS est la principale cause génétique de décès chez les nourrissons.

Trisomie : Un problème où il y a un chromosome supplémentaire.

Syndrome de Turner: Un problème qui affecte les femmes lorsqu'il y a un chromosome X manquant ou endommagé. Ce syndrome provoque un cou palmé, une petite taille et des problèmes cardiaques.

Examen échographique : Un test dans lequel des ondes sonores sont utilisées pour examiner les parties internes du corps. Pendant la grossesse, l'échographie peut être utilisée pour vérifier le fœtus.


Il existe un test pour savoir si une personne présente l'une des trois mutations génétiques associées à la maladie d'Alzheimer à début précoce, qui survient entre la trentaine et le milieu de la soixantaine.

Si quelqu'un a des antécédents familiaux de maladie d'Alzheimer à un stade précoce, il ou elle devrait discuter avec un médecin de la possibilité de se faire tester.

Un médecin peut suggérer de rencontrer d'abord un conseiller en génétique. Ce type de conseiller aide les gens à comprendre le risque de contracter des maladies génétiques. Ils aident également les gens à prendre des décisions concernant les tests et ce qui va suivre.


Introduction

Le dépistage des porteurs est un terme utilisé pour décrire les tests génétiques effectués sur un individu qui n'a pas de phénotype manifeste pour un trouble génétique, mais qui peut avoir un allèle variant dans un ou plusieurs gènes associés à un diagnostic. Des informations sur le dépistage des porteurs génétiques doivent être fournies à chaque femme enceinte. Après le conseil, un patient peut refuser tout ou partie du dépistage. Le dépistage et le conseil des porteurs devraient idéalement être effectués avant la grossesse, car cela permet aux couples de se renseigner sur leur risque de reproduction et d'envisager la gamme la plus complète d'options de reproduction, y compris s'il faut ou non tomber enceinte et s'il faut utiliser des technologies de reproduction avancées telles que le diagnostic génétique préimplantatoire ou utilisation de gamètes de donneurs. Les connaissances acquises pendant la grossesse permettent aux patientes d'envisager des options de diagnostic prénatal et de prise en charge de la grossesse en cas de fœtus atteint.

S'il s'avère qu'un individu est porteur d'une maladie spécifique, le partenaire reproductif de l'individu devrait se voir proposer un test afin de recevoir un conseil génétique éclairé sur les résultats potentiels de la reproduction. Le dépistage simultané de la patiente et de son partenaire est suggéré s'il existe des contraintes de temps pour les décisions concernant l'évaluation diagnostique prénatale. Si les deux partenaires sont porteurs d'une maladie génétique, un conseil génétique doit être proposé. Le diagnostic prénatal et les technologies de reproduction avancées pour réduire le risque d'une progéniture affectée doivent être discutés. Le dépistage prénatal des porteurs ne remplace pas le dépistage néonatal, pas plus que le dépistage néonatal ne remplace la valeur potentielle du dépistage prénatal des porteurs.

Lorsqu'un individu est porteur d'une maladie génétique, ses proches risquent d'être porteurs de la même mutation. Le patient doit être encouragé à informer ses proches du risque et de la disponibilité du dépistage des porteurs. L'obstétricien-gynécologue ou un autre fournisseur de soins de santé ne doit pas divulguer ces informations sans l'autorisation du patient.

Il est important d'obtenir les antécédents familiaux de la patiente et, si possible, de son partenaire comme outil de dépistage du risque héréditaire. Les antécédents familiaux doivent inclure l'origine ethnique des membres de la famille ainsi que toute consanguinité connue (une union entre deux individus qui sont cousins ​​germains ou plus proches dans la relation familiale) 1*. Les personnes ayant des antécédents familiaux positifs d'une maladie génétique devraient se voir proposer un dépistage des porteurs pour la maladie spécifique et peuvent bénéficier d'un conseil génétique. Idéalement, des informations sur la mutation spécifique seront disponibles pour faciliter le dépistage et le conseil.

Le dépistage des porteurs pour une condition particulière ne doit généralement être effectué qu'une seule fois dans la vie d'une personne, et les résultats doivent être documentés dans le dossier de santé du patient. En raison de l'évolution rapide des tests génétiques, des mutations supplémentaires peuvent être incluses dans les nouveaux panels de dépistage. La décision de re-tester un patient ne doit être prise qu'avec les conseils d'un professionnel de la génétique qui peut le mieux évaluer l'avantage supplémentaire d'un test répété pour des mutations supplémentaires.

Bien que plusieurs stratégies différentes de dépistage soient disponibles et examinées dans l'Avis du Comité n° 690,Le dépistage des porteurs à l'ère de la médecine génomique, ce document vise à fournir des informations sur les différentes conditions pour lesquelles une patiente peut demander un dépistage des porteuses avant la grossesse. Si une patiente demande un dépistage des porteurs d'une affection particulière pour laquelle un test est facilement disponible et qui serait raisonnablement envisagée dans une autre stratégie de dépistage, le test demandé doit lui être proposé (indépendamment de son origine ethnique et de ses antécédents familiaux) après un conseil sur les risques, les avantages , et les limites du dépistage. Le coût du dépistage des porteurs pour une condition individuelle peut être plus élevé que le coût des tests effectués à l'aide de panneaux de dépistage des porteurs élargis disponibles dans le commerce. Lors de la sélection d'une approche de dépistage des porteurs, le coût de chaque option pour le patient et le système de santé doit être pris en compte.

Ce qui suit est une discussion détaillée de certaines des conditions génétiques les plus courantes pour lesquelles le dépistage des porteurs est recommandé dans au moins certains segments de la population. Les différentes sections rassemblent des sujets qui avaient déjà été discutés dans des avis de comité séparés pour montrer comment les principes généraux susmentionnés sont utilisés et pris en compte dans le dépistage des porteurs pour des conditions génétiques spécifiques.


Fond

L'autisme est une maladie neuropsychiatrique permanente qui apparaît pour la première fois au cours du développement précoce et qui se caractérise par des déficits sociaux et de communication ainsi que par des comportements répétitifs et des intérêts restreints. La gravité et la variété des comportements symptomatiques, des déficiences et des capacités que présentent les personnes autistes sont vastes, ce qui conduit à la conceptualisation formelle de l'autisme en tant que spectre (trouble du spectre autistique, TSA) [1]. Les TSA diffèrent également selon le sexe, avec un biais masculin frappant et constant dans la prévalence [2, 3].

Ces dernières années, l'intérêt pour l'étude des différences sexuelles dans le phénotype autistique et l'exploration d'un besoin potentiel de critères de diagnostic différenciés selon le sexe s'est accru [4, 5]. Dans le même temps, les résultats de la recherche et le discours public ont remis en question l'ampleur du biais masculin dans la prévalence [6-10], et les études génétiques ont démontré des modèles de variation du risque qui sont compatibles avec un effet protecteur contre le phénotype TSA chez les femmes [11 –21]. Les travaux visant à identifier le ou les facteurs sexospécifiques responsables de cette protection ont permis de dégager plusieurs pistes potentielles, mais le ou les facteurs clés impliqués restent inconnus et la ou les voies moléculaires, cellulaires et/ou neurodéveloppementales par lesquelles ces facteurs les risques d'impact ne sont pas actuellement compris.Compte tenu du fort impact du sexe sur la prévalence et/ou la présentation des TSA, la compréhension des points d'interaction entre les facteurs sexospécifiques et les voies étiologiques des TSA est susceptible de révéler des aspects critiques de la biologie des TSA qui peuvent fournir des cibles thérapeutiques efficaces. Une attention accrue et continue à ces questions, en particulier avec la contribution de la communauté de recherche sur les différences sexuelles, est justifiée pour commencer à donner un sens concret aux façons dont le développement neurologique et la fonction cérébrale différenciés selon le sexe modulent le risque neuropsychiatrique. Ici, mon objectif est de résumer l'état actuel des résultats de la recherche sur les différences entre les sexes dans la prévalence, le phénotype et les mécanismes de risque des TSA, ainsi que de mettre en évidence les lacunes dans notre compréhension actuelle qui sont susceptibles de bénéficier des contributions de la communauté de recherche sur les différences de sexe.

La prévalence de l'autisme est biaisée par les hommes

La différence sexuelle la plus frappante dans les TSA est sa prévalence, car environ quatre fois plus d'hommes ont un diagnostic de TSA que de femmes [2]. Ce rapport hommes:femmes de 4: 1 est une statistique couramment citée qui représente un consensus entre les études épidémiologiques menées dans différents pays, à différents moments, et en utilisant différentes itérations de critères de diagnostic au niveau d'une étude individuelle, le degré d'asymétrie masculine peut varier considérablement . Bien que des études de prévalence approfondies récentes aient tendance à signaler des biais masculins plus faibles que l'estimation de 4:1 [6, 8, 10], les hommes diagnostiqués avec un TSA prédominent systématiquement dans ces enquêtes épidémiologiques et antérieures [2, 3], ce qui rend les préjugés sexistes prévalence l'une des caractéristiques les plus stables temporellement et géographiquement des TSA.

À première vue, ce modèle de prévalence disparate suggère l'action de facteurs de risque différenciés selon le sexe pour les TSA qui agissent soit pour augmenter le risque des hommes et/ou protéger les femmes. Il y a quelques décennies à peine, alors que notre conceptualisation des TSA passait du domaine de la psychanalyse à celui de la neuropsychiatrie et de la génétique, l'hypothèse selon laquelle les facteurs de risque sexospécifiques étaient également de nature biologique a emboîté le pas [22, 23]. Plus largement, ce changement de paradigme et le rejet du style parental comme cause des TSA (les soi-disant « mères réfrigérantes » [24, 25]) ont révélé des lacunes dans nos connaissances sur l'autisme que les chercheurs ont cherché à combler. Pour une grande partie du domaine, les questions prioritaires comprenaient la caractérisation du phénotype autistique défini par le comportement en termes neuroscientifiques, en particulier du point de vue des neurosciences cognitives [26, 27] et des perspectives neuroanatomiques structurelles/fonctionnelles [28-31], avec l'intention de tirer parti de ces descriptions pour découvrir les causes sous-jacentes des TSA. Pendant ce temps, une poignée de groupes de recherche ont publié des études comparant des hommes et des femmes atteints de TSA sur la présentation et la gravité de leurs symptômes de l'autisme [32-35] ou sur les caractéristiques neuroanatomiques [36, 37]. Cependant, pour une majorité d'analyses, malgré l'asymétrie masculine dans la prévalence des TSA, le sexe était le plus souvent considéré comme une variable à contrôler, et non comme un aspect de risque à étudier en soi. Souvent, pour réduire la variabilité expérimentale, les études de caractérisation du comportement autistique, de la cognition, de la neuroimagerie et de la neuroanatomie n'incluaient que des participants masculins atteints de TSA.

Pourtant, malgré l'accent plus largement mis sur la caractérisation du phénotype autistique et de ses causes, l'hypothèse selon laquelle certains aspects de la biologie masculine et/ou féminine modulent le risque de TSA est restée. Plusieurs groupes de recherche ont proposé l'implication de facteurs généraux de dimorphisme sexuel tels que la liaison X [38, 39], l'empreinte [40, 41] et les niveaux d'hormones stéroïdes sexuelles [42]. Cependant, une autre possibilité, non mutuellement exclusive, est que les femmes sommes touchés par les TSA à des taux plus élevés qu'on ne le pensait auparavant, mais qu'ils ne sont pas diagnostiqués. Si ce scénario était vrai, cela nécessiterait un réexamen minutieux du phénotype des TSA, dont notre compréhension est basée sur l'étude de cohortes majoritairement masculines, ainsi que nos hypothèses sur le risque et la protection sexospécifiques pour les TSA.

Étant donné que les hommes ont prédominé dans les études sur les caractéristiques et le phénotype des TSA, on peut affirmer que les critères et instruments de diagnostic des TSA décrivent de préférence à quoi ressemble le TSA chez un homme. La manifestation du TSA chez les femmes peut donc ne pas sembler répondre aux critères de diagnostic, ce qui conduirait à un plus petit nombre de femmes diagnostiquées et à un biais masculin apparent dans la prévalence. Pour mieux comprendre le phénotype autistique de la femme, l'étude des femmes diagnostiquées est informative, mais les résultats doivent être interprétés à la lumière de la mise en garde que ce sont les femmes qui sont identifiables selon des critères de diagnostic potentiellement biaisés pour les hommes. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour analyser la possibilité et les conséquences de diagnostics manqués chez les femmes.

Idéalement, un tel travail devrait explorer à la fois (1) les traits phénotypiques chez les femelles non diagnostiquées et (2) les résultats à long terme. En particulier, l'évaluation des femmes sans diagnostic de TSA qui répondent à au moins un sous-ensemble de critères de définition actuels et/ou qui ont d'autres diagnostics neuropsychiatriques ou neurodéveloppementaux peut être informative pour identifier les lacunes potentielles dans les critères de diagnostic où les femmes sont susceptibles de ne pas réussir. Le suivi longitudinal de ces personnes sera également nécessaire pour déterminer si la qualité de vie (p. Les résultats de mauvais résultats indiqueraient que ces personnes pourraient bénéficier du diagnostic et des services et thérapies disponibles pour les patients autistes. Cela motiverait également la révision des critères diagnostiques des TSA afin de mieux identifier ces femmes.

Des analyses détaillées de la prévalence des TSA ont certainement fait allusion à la possibilité de diagnostics biaisés chez les hommes par rapport aux femmes. Par exemple, des études comparant des personnes autistes à travers une gamme de capacités intellectuelles ont montré que le biais masculin est aussi élevé que 9:1 parmi les cas avec un quotient intellectuel (QI) compris entre normal et élevé (souvent appelé « fonctionnement élevé »). mais aussi bas que 1,6:1 parmi les cas de déficience intellectuelle [43-45]. Bien que la capacité intellectuelle ou le handicap ne fasse pas partie des critères de diagnostic des TSA, si l'on pense que la capacité intellectuelle reflète la gravité phénotypique globale, ce schéma de moins de femmes parmi les patients autistes avec un QI normal à élevé pourrait suggérer que les femmes sont largement protégées contre tous mais les facteurs de risque les plus pénétrants.

Alternativement, il se peut que les femmes doivent présenter une déficience intellectuelle comorbide ou un syndrome clair afin d'être évaluées ou de recevoir un diagnostic de TSA. Étant donné que notre compréhension actuelle des TSA est basée sur un ensemble de recherches portant sur des cas à prédominance masculine, il a été suggéré que soit les critères diagnostiques des TSA, soit la compréhension de ces critères par les cliniciens, les éducateurs et les parents, ne reflètent pas avec précision comment les femmes présentent un TSA [4]. Dans ce cas, les symptômes des TSA chez les femmes peuvent avoir tendance à passer inaperçus, en particulier chez les personnes hautement fonctionnelles et dotées de solides compétences verbales, à moins que d'autres comportements ou difficultés troublants ne conduisent à une évaluation approfondie [46]. Une étude d'enfants présentant des niveaux élevés de traits autistiques qui remplissaient ou étaient juste en deçà des critères de diagnostic des TSA a trouvé des schémas cohérents avec cette hypothèse : et la capacité cognitive non verbale et significativement au-dessus de la moyenne sur une mesure des difficultés comportementales [47]. De même, une étude de la distribution des traits quantitatifs des TSA dans les familles inscrites dans un registre national volontaire a révélé qu'une proportion significativement plus faible de femmes que d'hommes avec des scores à l'échelle de réactivité sociale (SRS) parmi les 1 % supérieurs recevaient des diagnostics de TSA de la part de professionnels de la communauté [48]. ]. Pour déterminer les facteurs déterminant les diagnostics des femmes par rapport aux hommes, cependant, des données supplémentaires seront nécessaires concernant les circonstances du diagnostic de chaque enfant, y compris les préoccupations précoces des parents ou la motivation à demander une évaluation. De plus, comme les auteurs de l'étude sur les enfants au-dessus et en dessous du seuil de diagnostic mettent en garde, ces résultats pourraient vraisemblablement résulter de diagnostics sexistes ou de mécanismes de protection chez les femmes.

Un certain degré de biais de diagnostic est également évident dans les études sur la prévalence des TSA, car différentes approches méthodologiques révèlent différents ratios hommes:femmes parmi les personnes touchées. Une approche courante pour estimer la prévalence d'une maladie consiste à interroger les enregistrements existants de diagnostics ou de symptômes. Ces dossiers proviennent de professionnels de la communauté et intègrent les interprétations et les applications de ces professionnels des critères de diagnostic des TSA (Fig. 1c). Les études de prévalence utilisant cette approche basée sur les enregistrements ont tendance à rapporter des ratios hommes:femmes dans la plage d'environ 3:1 à 5:1 [2, 3, 49-54], l'ampleur qui est fréquemment citée. Une deuxième approche, plus intensive, consiste à dépister un large échantillon de la population générale pour les traits de TSA, sans a priori hypothèses sur les individus les plus susceptibles d'être affectés (Fig. 1a). Par exemple, au lieu d'évaluer uniquement les enfants des classes d'éducation spéciale pour les TSA, deux études récentes à grande échelle en Corée du Sud et en Finlande ont dépisté tous les enfants d'âge scolaire dans leurs échantillons sélectionnés [6, 8]. Cette approche de dépistage non guidée a identifié beaucoup plus de filles répondant aux critères de TSA que les études d'exploitation de dossiers ne le font généralement, avec une prévalence homme:femme de 2,5:1 en Corée du Sud [6] et entre 1,7:1 et 2,3:1 pour différents sous-ensembles du spectre autistique en Finlande [8]. Dans les endroits où le dépistage des TSA est répandu, intégré aux soins standard et où les diagnostics sont enregistrés dans les registres gouvernementaux ou privés (Fig. 1b), des biais masculins de prévalence similaires ont été signalés, dont 2,8:1 à Toyota, Japon [9], et 2,3:1 dans la cohorte de jeunes de Stockholm en Suède [10].

Approches utilisées pour estimer la prévalence des TSA et le ratio hommes/femmes. Différentes approches peuvent identifier différents taux de prévalence globaux et spécifiques au sexe. une Dépistage complet des populations, quel que soit le statut diagnostique existant. b Analyse des enregistrements dans les registres standardisés existants. c Rassembler et/ou échantillonner et interpréter les dossiers disponibles à partir des dossiers scolaires ou médicaux. Des études sur les frères et sœurs bébés, où les chercheurs surveillent de manière prospective les frères et sœurs plus jeunes d'enfants autistes pour la récurrence du TSA et d'autres traits d'intérêt. Chiffres remplis représenter les personnes atteintes de TSA

À plus petite échelle, une autre approche qui permet aux chercheurs de dépister en profondeur un échantillon de TSA sans se fier aux enregistrements de diagnostics communautaires implique l'observation prospective des frères et sœurs plus jeunes d'individus autistes, qui présentent un risque considérablement plus élevé de TSA que la population générale. appelée étude des « petits frères et sœurs » (Fig. 1d). Une telle étude portant sur des enfants canadiens a rapporté une probabilité relative de TSA chez les frères et sœurs masculins par rapport aux femmes des proposants autistes de seulement 1,65 [7]. Une étude antérieure sur des enfants de 12 sites aux États-Unis et au Canada [55] et la plus grande étude de ces frères et sœurs à haut risque à ce jour [56] ont rapporté des biais masculins un peu plus forts, avec un risque relatif de 2,8 et un rapport de cotes de 3,18 (mâle par rapport aux femmes), respectivement. Cependant, les biais masculins dans ces études se situent toujours dans la partie inférieure des rapports de masculinité déclarés, indiquant ainsi que la surveillance élevée de ces frères et sœurs, par les enquêteurs et les parents, tend à identifier un plus grand nombre de femmes affectées.

Considérés avec une population complète et des dépistages systématiques, et contrairement aux études des dossiers de diagnostic, ces modèles suggèrent qu'un certain nombre de femmes affectées ne sont pas diagnostiquées dans le système actuel. Une explication possible à cela est que, comme décrit ci-dessus, les critères diagnostiques actuels des TSA ne décrivent pas avec précision la présentation féminine des TSA. Non seulement cette inadéquation entre les critères et la présentation chez les femmes est susceptible d'avoir un impact sur les estimations de la prévalence des TSA, mais elle a probablement également affecté la détermination des échantillons et des cohortes pour les études. Par conséquent, ce biais de détermination potentiel envers les hommes et les femmes fortement touchées doit être pris en compte lors de l'interprétation des rapports sur les différences entre les sexes dans les TSA. Il est toujours encourageant de constater que les recherches à grande échelle, contrairement au travail sur les dossiers cliniques, identifient une plus grande fraction de femmes affectées à l'aide d'outils de dépistage standard. Cela pourrait suggérer que ce ne sont pas nécessairement les critères de diagnostic eux-mêmes qui sont grossièrement spécifiques aux hommes. Au lieu de cela, il se pourrait que l'interprétation par les médecins, les enseignants et les parents des symptômes des TSA chez les femmes puisse conduire ou exacerber l'asymétrie masculine dans la prévalence.

Si les résultats des dépistages de population non biaisés sont une indication, nous pouvons constater qu'une prise de conscience accrue de la possibilité de TSA chez les filles facilitera par la suite une augmentation de l'identification des personnes affectées. Par exemple, le Réseau de surveillance de l'autisme et des troubles du développement (ADDM) des Centers for Disease Control (CDC) aux États-Unis rapporte périodiquement la prévalence des TSA sur plusieurs sites à l'échelle nationale, et ces rapports montrent une augmentation de la prévalence des TSA au fil du temps [49, 57 , 58]. Une ventilation des taux de TSA dans le temps montre qu'une grande contribution à cette augmentation provient des diagnostics chez les hommes d'âge scolaire présentant des symptômes de TSA plus légers aux États-Unis [51] et dans une cohorte suédoise [10]. Une étude des taux d'incidence entre 1995 et 2010 du Registre central de recherche psychiatrique danoise a révélé un schéma comparable d'augmentation de l'incidence chez les personnes plus âgées (d'âge scolaire et plus) et dans les sous-types plus légers du spectre autistique, y compris le syndrome d'Asperger et les troubles envahissants du développement non spécifiés ailleurs. (PDD-NOS) [59]. L'augmentation de ces sous-populations spécifiques peut refléter une prise de conscience accrue des présentations plus subtiles des TSA, sans déficience intellectuelle comorbide.

De même, à mesure que la sensibilisation et la compréhension des TSA chez les femmes augmentent, nous pouvons commencer à voir des taux accrus de TSA chez les femmes signalés par ces enquêtes de surveillance de la prévalence. En fait, les résultats de l'étude des taux d'incidence au Danemark démontrent cette même tendance, avec une augmentation des diagnostics chez les femmes conduisant à une réduction du rapport hommes/femmes de 5,1 en 1995 à 3,1 en 2010, ce biais masculin réduit était le plus frappant pour les diagnostics de Syndrome d'Asperger (8,4 à 3,0) et PDD-NOS (5,7 à 2,8) [59]. De plus, les résultats de la National Health Interview Study (NHIS) aux États-Unis recueillis en 2014 montrent un ratio hommes/femmes de 3:1, contre 4,5:1 dans la même enquête en 2011-2013 [52]. Il convient de noter que le NHIS a modifié l'ordre et le format de ses questions sur les TSA et le retard de développement (DD) entre les enquêtes 2011-2013 et 2014, de sorte que l'élément sur les TSA est passé d'une liste de contrôle à 10 conditions à une question autonome. Dans ce nouveau format, l'état ASD a été interrogé avant l'état DD. Ce changement de format peut avoir contribué à l'augmentation observée de la prévalence globale des TSA, de 1,25 % en 2011-2013 à 2,24 % en 2014, et à une baisse réciproque de la prévalence de la DD de 4,84 % en 2011-2013 à 3,57 % en 2014. Fait intéressant, Contrairement à cette baisse globale de la prévalence de la DD, la proportion de femmes atteintes de DD a augmenté (34,6 % en 2011-2013 à 36,7 % en 2014), ce qui suggère que les hommes étaient principalement responsables des substitutions diagnostiques entre TSA et DD au cours des deux périodes d'enquête. Par conséquent, l'augmentation de la proportion d'enfants de sexe féminin avec TSA (18,3 % en 2011-2013 à 25 % en 2014) peut également être au moins partiellement attribuable au changement de format, mais il est également possible que l'augmentation observée de la prévalence reflète l'augmentation reconnaissance des TSA chez les femmes. Cette reconnaissance ne peut être accélérée que par les travaux en cours pour caractériser la présentation et l'expérience des TSA chez les femmes.

La reconnaissance des lacunes dans notre compréhension des TSA chez les filles a suscité un intérêt récent pour l'étude des femmes autistes, afin de mieux caractériser la présentation de leurs symptômes, leur phénotype cognitif et neuroanatomique, et en quoi elles diffèrent des garçons atteints de TSA [4]. Jusqu'à présent, les études sur les très jeunes enfants n'ont pas réussi à identifier les différences sexuelles dans les symptômes des TSA chez les individus affectés [60, 61]. En dehors des traits spécifiques aux TSA, une de ces études a également observé des scores plus élevés chez les femmes affectées sur la sous-échelle des compétences de vie quotidienne des échelles de comportement adaptatif de Vineland (VABS) [61]. Une autre étude portant sur des hommes et des femmes adultes atteints de TSA n'a trouvé aucune différence entre les sexes dans les rapports rétrospectifs sur les traits de l'autisme chez l'enfant, conformément au schéma ci-dessus, mais des différences entre les sexes dans la communication sociale étaient apparentes à l'âge adulte [62]. Plus précisément, malgré les rapports de traits équivalents de TSA pendant l'enfance, les femmes adultes atteintes de TSA ont montré significativement moins de difficultés de communication sociale que les hommes adultes lors de l'évaluation clinique (Autism Diagnostic Observation Schedule, ADOS).

Les femmes autistes de cet échantillon ont également déclaré des scores plus élevés sur une mesure des symptômes de TSA par rapport aux hommes, suggérant une déconnexion entre leur comportement social observé et vécu. Ce type de comportement est cohérent avec le concept de « camoufler » ses symptômes de TSA en faisant des efforts conscients et concertés pour apprendre et imiter les normes sociales. L'application de cette connaissance par cœur du comportement social peut effectivement masquer un manque inné de compétence dans certaines interactions, mais l'effort souvent monumental requis pour y parvenir passe souvent inaperçu. En fait, bien que les femmes autistes puissent avoir des problèmes de communication sociale similaires à ceux des garçons autistes au début de la vie, les femmes peuvent avoir une plus grande motivation sociale et désirer être aimées et engagées avec leurs pairs [62, 63] cette motivation peut être ce qui conduit à un fonctionnement élevé. les femelles en particulier pour camoufler leurs difficultés. On ne sait pas dans quelle mesure ce désir et cette capacité de compenser les défis sociaux par l'apprentissage par cœur et l'exécution de comportements normatifs peuvent être vraiment compensatoires ou protecteurs contre le diagnostic chez les femmes, par rapport à un fardeau épuisant et pénible pour les femmes affectées. Il sera important d'identifier ces filles qui peuvent échapper au diagnostic en adoptant un comportement de camouflage et de déterminer leurs résultats au fil du temps et le soutien dont elles peuvent avoir besoin.

En plus de camoufler le comportement chez les femmes à haut niveau de fonctionnement, des études sur des enfants plus âgés et des adultes atteints de TSA révèlent que les femmes autistes ont tendance à montrer des niveaux réduits d'intérêts restreints et de comportements répétitifs par rapport aux hommes. Une vaste étude portant sur des individus de 970 familles inscrites au Autism Genome Project (AGP) a observé des scores de comportement répétitif inférieurs à l'Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) chez les femmes [64]. Une ventilation des éléments contribuant aux scores de comportement répétitif a en outre montré que cette différence entre les sexes était due à une réduction des intérêts restreints des femmes, mais pas des comportements sensorimoteurs répétitifs. La caractérisation phénotypique de 2418 cas dans la Simons Simplex Collection (SSC) a également révélé un schéma similaire, les femmes montrant des intérêts restreints réduits [65].Il est important de noter que, comme les cas féminins dans le SSC sont plus susceptibles d'avoir des troubles cognitifs que les cas masculins, le QI n'a pas médiatisé cette différence entre les sexes. Une telle réduction des intérêts restreints est également apparente dans des travaux récents, notamment une étude sur des enfants australiens [63] et une étude des données de cas autistes de la National Database for Autism Research (NDAR) et de l'Autism Brain Imaging Data Exchange Consortium (ABIDE) [ 66].

Une autre possibilité est que les femmes aient des intérêts restreints tout aussi nombreux ou tout aussi intenses que les hommes, mais que ces intérêts se produisent dans des domaines différents. En d'autres termes, les intérêts des enfants autistes peuvent différer à peu près de la même manière que les intérêts des enfants neurotypiques masculins et féminins diffèrent les uns des autres, en moyenne : tandis que les hommes atteints de TSA peuvent se concentrer sur les horaires ou les cartes des transports en commun, les femmes peuvent se concentrer sur les chevaux ou les interprètes [67]. Si les critères de diagnostic représentent plus précisément le phénotype masculin, cela peut permettre aux intérêts restreints des femelles, ainsi qu'à d'autres traits phénotypiques, de passer sous le radar du diagnostic [68, 69].

Dans l'ensemble, une tendance à une motivation sociale accrue, une capacité à masquer consciemment une déficience sociale et des intérêts restreints réduits ou potentiellement non prototypes peuvent empêcher l'évaluation ou le diagnostic des femmes affectées [4, 70]. Au fur et à mesure que le travail de caractérisation se poursuit et que la prise de conscience de la possibilité de TSA chez les femmes grandit, nous pouvons constater que les critères et les instruments de diagnostic doivent être ajustés pour mieux capturer les filles qui luttent et bénéficieraient d'interventions comportementales et de soutien. Par exemple, l'incorporation d'exemples typiques de femmes dans les critères de diagnostic et les instruments de dépistage des TSA (comme cela a déjà été mis en œuvre dans l'Autism Spectrum Screening Questionnaire-Revised, ASSQ-REV [71]) pourrait faciliter la reconnaissance par les cliniciens des symptômes des femmes. Il est important de noter, cependant, que la mesure dans laquelle cette présentation différentielle et les diagnostics manquants chez les femmes peuvent expliquer le biais sexuel dans la prévalence des TSA n'est pas connue, et un biais masculin peut très bien persister même avec une sensibilisation accrue et des critères de diagnostic ajustés. .

Preuve d'un effet protecteur féminin dans les TSA

Bien que des travaux en cours pour mieux caractériser et identifier les femmes autistes soient nécessaires pour quantifier le véritable impact modulateur du risque du sexe, les données actuelles, y compris les dépistages en population générale [6, 8-10] et les études sur les frères et sœurs à haut risque [7, 55, 56] , continuent d'afficher une prévalence biaisée par les hommes. En outre, les différences entre les sexes dans la présentation et l'expérience des symptômes des TSA sont également cohérentes avec l'idée que les facteurs de risque des TSA ont un impact qualitatif et quantitatif différent chez les hommes et les femmes.

Un modèle théorique de la relation entre le sexe et le risque de TSA est dérivé d'un modèle de responsabilité à seuils multiples et est communément appelé dans le domaine un « effet protecteur féminin » (FPE Fig. 2a) [46, 72]. Ce modèle postule que le risque de TSA est quantitatif, qu'il suit une distribution dans la population générale et que les femmes sont protégées de l'impact de ce risque. Cette protection spécifique aux femmes ou préférentielle aux femmes conduit à une prévalence réduite par rapport aux hommes. Une hypothèse de ce modèle est bien sûr que, face à des facteurs de risque, les femmes sont protégées contre l'autisme. Cependant, comme présenté ci-dessus, il se peut aussi que les mécanismes de protection des femmes modulent les effets des facteurs de risque sur les phénotypes des femmes de sorte qu'ils ne soient pas diagnostiqués (c'est-à-dire que les femmes sont protégées contre diagnostic des TSA). La prise de conscience de cette possibilité est essentielle et beaucoup de travail supplémentaire est nécessaire pour y remédier, mais dans le but d'explorer les travaux actuels sur le modèle FPE tel qu'il est communément interprété, nous accepterons l'hypothèse que les femmes sont protégées contre les TSA lui-même. Compte tenu de cela, dans le modèle FPE, le seuil de charge de risque que les femmes doivent porter (par exemple, variantes génétiques délétères) ou subir (par exemple, expositions environnementales), avant que leur développement neurologique ne soit affecté au point qu'elles présentent un phénotype autistique diagnosticable, est supérieur à celui des hommes.

Le risque de TSA différencié selon le sexe peut être représenté par un modèle de responsabilité/FPE à seuils multiples. une Dans un modèle de responsabilité à seuils multiples/effet protecteur de la femme (EFP), le risque ou la responsabilité pour les TSA est quantitatif et distribué dans la population, et les hommes et les femmes ont des seuils de responsabilité minimaux différents qui sont suffisants pour conduire à un diagnostic de TSA. La queue de la distribution remplie gris désigne les individus de la population ayant un diagnostic de TSA. b Un examen plus approfondi de la région marquée par un vert, cadre en pointillé dans une. Une prédiction clé du modèle FPE est que parmi les individus diagnostiqués, les femmes auront un risque de TSA plus important que les hommes. Une prédiction secondaire est que les femmes non diagnostiquées peuvent porter ou être exposées à un risque de TSA relativement élevé, mais qu'elles ne présentent pas de symptômes répondant aux critères de diagnostic. Les mères d'enfants autistes peuvent inclure de telles femmes. c Exemples de facteurs biologiques différenciés selon le sexe proposés pour contribuer aux seuils de responsabilité décalés des hommes et des femmes et au risque différentiel de TSA. Figure adaptée de Werling et Geschwind [46]

Une prémisse clé du modèle FPE est que les facteurs responsables de la distribution du risque de TSA sont les mêmes chez les hommes et les femmes. Il est alors émis l'hypothèse que les mécanismes de protection des femmes agissent sur cette distribution commune de responsabilité pour moduler l'impact des facteurs de risque sur le développement neurologique et le comportement d'une manière différenciée selon le sexe. Cela contraste avec un scénario dans lequel un sous-ensemble de facteurs de risque augmente le risque de TSA uniquement chez les hommes, ce qui pourrait également conduire à une prévalence différenciée selon le sexe. Actuellement, l'éventail complet des facteurs de risque de l'autisme n'est pas compris, mais il est bien admis que la variation génétique joue un rôle important [13-15, 20, 21, 73-78].

En ce qui concerne cette composante génétique du risque de TSA, nous nous attendrions à ce que les hommes et les femmes soient également susceptibles de porter des variantes génétiques contribuant au risque dans le même ensemble de gènes ou aux mêmes loci. Ces dernières années, les travaux de découverte de gènes à risque utilisant le séquençage complet de l'exome des familles autistes ont considérablement augmenté le nombre de gènes pouvant être significativement associés au risque de TSA. Hormis les syndromes monogéniques associés aux TSA causés par des mutations du chromosome X, tels que le syndrome de l'X fragile, qui affecte principalement les hommes, et le syndrome de Rett, qui est mortel pour les hommes et affecte donc principalement les femmes, ces loci de risque de TSA sont principalement autosomiques [15]. En outre, l'analyse des variantes perturbatrices dans les 65 gènes actuellement associés au risque de TSA démontre que ces variantes sont réparties de manière aléatoire entre les proposants masculins et féminins, un modèle qui ne soutient pas l'existence de facteurs de risque génétiques spécifiques au sexe et est cohérent avec la prémisse de une distribution sous-jacente commune du risque génétique de TSA chez les hommes et les femmes [15].

Un point important à souligner concernant les gènes et les loci de risque associés aux TSA est que, bien que le risque relatif de variantes perturbatrices de ces gènes et loci soit élevé, la plupart ne sont probablement pas entièrement pénétrants. Ceci est le plus clairement visible dans les études caractérisant les phénotypes des patients et des membres de la famille qui portent des variations du nombre de copies (CNV) associées au risque de TSA telles que les délétions 22q11.2 ou 16p11.2. Les porteurs de la délétion 16p11.2 répondent parfois, et parfois non, aux critères diagnostiques du TSA, mais en tant que groupe, les porteurs présentent une diminution du QI par rapport à la population générale et aux membres de la famille non porteurs [79-81], démontrant que ces variantes sont associées à des altérations de la fonction neuronale chez les porteurs. Cette preuve et d'autres suggèrent que le fond génétique est essentiel pour déterminer l'impact des facteurs de risque, les effets additifs des variantes courantes jouant probablement un rôle important dans le risque de TSA [73]. Par conséquent, il est probable que la même variante génétique perturbatrice aura des effets différents sur des individus ayant des antécédents génétiques différents, poussant les individus au-delà du seuil phénotypique vers un TSA diagnosticable dans certains cas mais pas dans d'autres [82].

De manière analogue à la distribution du risque génétique entre les familles et les individus, il a également été démontré que les comportements et les modèles cognitifs qui définissent les TSA suivent une distribution quantitative dans des échantillons de population générale des États-Unis [83, 84] et du Royaume-Uni [85, 86]. Les idiosyncrasies dans la communication sociale et les comportements répétitifs ou les intérêts restreints ne sont pas limités aux personnes atteintes de TSA, et la présentation sous-diagnostique des traits de type TSA, en particulier chez les membres de la famille non diagnostiqués des cas de TSA, est courante, ce qu'on appelle parfois le plus large phénotype de l'autisme (BAP) [87]. La caractérisation des traits quantitatifs associés aux TSA a montré que les femmes non affectées dans la population générale ont un score inférieur aux mesures des traits de TSA [12, 85, 88] (c'est-à-dire plus sociales, plus communicatives et moins susceptibles de montrer des intérêts restreints). Cette différence fondamentale entre les sexes, qu'elle soit motivée par la neurobiologie innée, la socialisation ou les deux, peut signifier que les variantes à risque élevé sont moins susceptibles de pousser les phénotypes des femmes dans la plage diagnostique. Cependant, comme indiqué ci-dessus, dans les cohortes de patients telles qu'elles sont actuellement déterminées, les variantes génétiques connues associées aux TSA sont réparties au hasard entre les hommes et les femmes atteints de TSA [15]. Encore une fois, cela suggère qu'il existe un ensemble commun de gènes et de loci clés qui modulent le risque de TSA chez les deux sexes, mais que les femmes, en moyenne dans la population, sont protégées de leurs effets.

Le modèle FPE fait également plusieurs prédictions clés sur les propriétés et les effets des facteurs de risque de TSA, dont chacune peut être testée pour soutenir ou réfuter l'existence d'une protection différentielle féminine. Tout d'abord, le modèle FPE prédit que parmi les individus diagnostiqués, les femmes présentent ou présentent un risque plus élevé que les hommes diagnostiqués, en moyenne (Fig. 2b). Étant donné que les TSA sont hautement héréditaires [48, 55, 89–92], si les femmes autistes présentent un risque génétique héréditaire plus élevé que les hommes autistes, on pourrait s'attendre à observer des taux de récurrence des TSA plus élevés parmi les membres de la famille des femmes autistes que chez les hommes. Ce modèle de récidive médiée par le sexe du proband est appelé l'effet Carter [93], et il a été remarquablement difficile à démontrer dans les TSA.

Plus précisément, plusieurs études prospectives sur les frères et sœurs à haut risque n'ont pas réussi à trouver un effet significatif du sexe du proband sur les taux de récurrence des TSA chez les frères et sœurs nés plus tard [7, 55]. Bien que ces conceptions d'étude incluent des familles susceptibles d'être exposées à un risque génétique, un nombre relativement faible de familles ont été identifiées qui avaient à la fois des probandes et des enfants affectés par la suite, ce qui suggère que ces études peuvent être sous-alimentées pour observer l'effet Carter. Fait intéressant, des études plus importantes à l'échelle des registres nationaux au Danemark [92] et en Suède [91], qui ont utilisé les dossiers de plus de 1,5 million et 2 millions d'enfants, respectivement, n'ont pas non plus trouvé de risque de récidive significativement accru dans les familles avec des femmes diagnostiquées. Les deux études ont testé toutes les combinaisons de sexe des frères et sœurs plus âgés et plus jeunes pour les différences de taux de récurrence entre ces paires. L'étude sur les enfants suédois a révélé un risque de récurrence relatif plus élevé chez les frères et sœurs plus jeunes des femmes diagnostiquées, bien que cet effet n'ait pas atteint la signification statistique. Compte tenu de l'observation de larges intervalles de confiance autour des estimations du risque de récurrence dans chaque groupe de paires de frères et sœurs stratifiées selon le sexe, les auteurs de l'étude danoise ont averti que même leur grande cohorte non vérifiée comprenait un nombre assez restreint de filles diagnostiquées et pouvait donc également être faible puissance pour détecter des différences significatives entre ces groupes [92].

Contrairement à ces rapports sur des échantillons de population à haut risque, une étude de deux cohortes de jumeaux de population dans lesquelles les traits de TSA ont été mesurés sur une échelle quantitative a montré des scores de traits autistiques significativement plus élevés chez les co-jumeaux de femmes affectées que chez les co-jumeaux de les hommes touchés [12]. « Affecté » ici a été défini par un score sur une mesure quantitative de trait autistique au-dessus du 90e centile spécifique au sexe, par opposition à un diagnostic standard. Cette approche quantitative spécifique au sexe pour identifier les proposants est particulièrement utile, car elle a le potentiel de réduire les biais de détermination contre les femmes affectées qui peuvent résulter de critères de diagnostic et d'instruments de dépistage axés sur les hommes. De plus, une étude de familles exclusivement multiplex de la cohorte Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) a signalé des taux de récidive significativement plus élevés chez les enfants nés plus tard de familles « contenant des femmes » (au moins une femme proposant) [94]. Dans ces familles d'AGRE, les taux de récurrence étaient les plus élevés pour les frères et sœurs masculins plus jeunes des femmes proposantes, ce qui suggère que non seulement les femmes autistes présentent un risque héréditaire pénétrant plus élevé pour les TSA, mais que les hommes peuvent être plus vulnérables au risque héréditaire que ces femmes partagent avec leurs frères et sœurs.

À l'heure actuelle, ces résultats disparates n'ont pas été entièrement conciliés. Une possibilité raisonnable est que les différences d'architecture génétique entre les cohortes utilisées dans les études soient responsables des différents modèles observés. Plus précisément, l'effet Carter dépend d'une contribution pénétrante des variantes génétiques héritées du risque qui sont partagées entre les frères et sœurs. Les individus issus de familles multiplexes sont plus susceptibles de porter ces variantes de risque héréditaires que les familles simplex ou à incidence unique, qui présentent un enrichissement pour les variantes de risque observées uniquement chez l'enfant qui ne sont pas héritées de l'un ou l'autre des parents (de novo variante) [14]. Les estimations d'un registre de bénévoles et d'études sur les frères et sœurs à haut risque suggèrent que seulement 10 à 27 % des familles avec un enfant autiste sont multiplexes [7, 48, 55, 56]. Par conséquent, les cohortes de population et les échantillons d'étude qui ne sont pas filtrés par type de famille testent probablement des enfants issus de familles en grande partie simplex avec principalement de novo risque génétique. Étant donné que ces enfants sont moins susceptibles de partager ces variantes de risque génétique pénétrantes avec leurs frères et sœurs, cela réduit le pouvoir d'observer des augmentations significatives de la récurrence chez les frères et sœurs des femmes diagnostiquées.

Les préjugés contre l'identification des cas féminins par des instruments de diagnostic adaptés aux hommes peuvent également contribuer à cette perte de pouvoir. Si les femelles diagnostiquées représentent un sous-ensemble de toutes les femelles affectées, et si les principales variantes de risque génétique portées par les femelles diagnostiquées sont plus fréquentes de novo que hérité (par rapport aux hommes diagnostiqués), cela réduirait la récurrence observée chez les frères et sœurs des femmes proposantes. Il se peut que les femmes affectées qui échappent actuellement au diagnostic soient plus susceptibles de présenter des profils de risque génétiques héréditaires ou communs, et l'identification de ces femmes peut améliorer le pouvoir d'observer une récurrence significativement plus élevée chez les frères et sœurs des femmes par rapport aux hommes. Cependant, malgré ces mises en garde potentielles concernant la puissance statistique, le fait que les études de millions d'enfants des registres nationaux n'observent pas d'effet Carter reste une énigme.

Comme indiqué ci-dessus, l'observation d'un effet Carter dans une condition liée au sexe nécessite une inférence sur le risque génétique sous-jacent. Aujourd'hui, nous pouvons observer directement la plupart des variantes génétiques, y compris les variantes mononucléotidiques (SNV) et les grandes CNV ou variantes structurelles. Dans l'espace du risque génétique, nous pouvons donc tester directement la même prédiction du modèle FPE qui est associée à l'effet Carter : les femmes autistes sont-elles plus à risque que les hommes autistes ?

En fait, les études de découverte de gènes à risque de de novo les variantes dans les familles simplex trouvent des preuves directes d'un plus grand fardeau de risque chez les femmes diagnostiquées au niveau génétique. Les premiers travaux sur les CNV dans les familles de la SSC ont observé une tendance à une fréquence plus élevée de de novo CNV chez les femmes autistes par rapport aux hommes [13, 14]. Ces mêmes études ont également constaté que les femmes de novo Les CNV ont un impact sur un nombre significativement plus élevé de gènes que ceux des hommes affectés. Une analyse récente des CNV dans les échantillons combinés SSC et Autism Sequencing Consortium était suffisamment puissante pour observer une augmentation statistiquement significative à la fois du nombre de gènes touchés par les CNV et de la fréquence de de novo CNV chez les femmes [15].

Les premières études de séquençage de l'exome sur la même cohorte ont rapporté une tendance analogue, avec un taux plus élevé de de novo SNVs globalement [16], ou exclusivement pour des non-sens [17] ou des SNVs perturbant le gène [18], dans les cas féminins. Cette différence entre les sexes, cependant, n'a pas atteint la signification statistique dans tous les cas. En revanche, une étude ultérieure de de novo les indels dans les cas de SSC ont observé une augmentation significative du taux de de novo indels frameshift chez les femmes [19]. Une analyse ultérieure du séquençage de l'exome entier dans un échantillon combiné plus grand de 16 ensembles d'échantillons constitutifs de TSA a permis de trouver un taux significativement accru de de novo SNV de perte de fonction dans les gènes associés au risque de TSA chez les femmes [20]. Une publication simultanée sur le séquençage de l'ensemble de l'exome de la SSC complète a en outre signalé que l'ensemble de gènes perturbé par de novo Les SNV chez les femmes chevauchent de manière significative les gènes perturbés chez les hommes affectés avec un QI faible, mais pas élevé [21], démontrant l'impact élevé des variantes de risque que les cas féminins ont tendance à porter.

Une préoccupation potentielle avec ces résultats d'un plus grand risque génétique chez les femmes diagnostiquées est l'impact du QI sur la détermination des femmes dans les cohortes d'étude. Comme discuté, les femmes atteintes de troubles cognitifs peuvent être plus susceptibles de recevoir un diagnostic de TSA que celles ayant un QI normal à élevé. Quel que soit le sexe, les cas de TSA avec un faible QI sont plus susceptibles de porter une variante de risque génétique identifiable (par exemple, de novo perte de fonction SNV, dnLoF ou de novo CNV, dnCNV) que les cas avec un QI plus élevé [15, 21]. Par conséquent, il se peut que l'enrichissement de la variation génétique perturbatrice observée chez les cas féminins soit en réalité un sous-produit du QI moyen inférieur chez les cas féminins déterminés par rapport aux cas masculins. Les travaux caractérisant les traits phénotypiques des proposants de la SSC ont démontré que les femmes proposantes de cette cohorte ont un QI inférieur à celui des hommes proposants, et que la plus faible proportion de femmes avec un QI élevé (QI ≥ 80) entraîne cette différence [65]. Cependant, cette différence dans la distribution du QI chez les femmes proposantes ne semble pas expliquer entièrement la différence de sexe observée dans de novo taux de variante de risque. Dans l'analyse des dnCNV et dnLoF dans les cohortes combinées SSC et ASC, la présence d'un dnLoF ou dnCNV était associée à une diminution de 8 points du QI non verbal (NVIQ) chez les hommes et à une diminution de 18 points chez les femmes par rapport au sexe. -probands appariés sans dnLoF ou dnCNV [15]. De même, les proposants féminins et masculins avec un NVIQ inférieur à la médiane de la cohorte de 89 avaient un taux significativement plus élevé de dnLoF ou de dnCNV que les proposants appariés selon le sexe avec un NVIQ supérieur au score médian (femelles, enrichissement de 2,2 fois les mâles enrichissement de 1,6 fois).La division du NVIQ en groupes plus petits (≤50, 51-70, 71-90, 91-110, 111-130, >130) a montré que, bien que les différences n'atteignent pas une signification statistique, dans chaque groupe NVIQ, un pourcentage plus élevé de femmes que les probands masculins avaient un dnLoF ou dnCNV. Ces tendances suggèrent que l'association entre le sexe féminin et un taux plus élevé de de novo les variantes de risque ne peuvent pas être entièrement expliquées par la plus grande fréquence de femelles déterminées avec un faible QI dans ces échantillons. Pris ensemble, les résultats de ces analyses génétiques sont conformes à la prédiction du modèle FPE selon laquelle les femmes autistes sont soumises à des charges de risque plus élevées que les hommes autistes.

Une deuxième prédiction du modèle FPE reflète la première : si les femmes affectées ont un risque de TSA plus élevé que les hommes, alors les femmes non affectées juste en dessous du seuil de diagnostic sont susceptibles d'avoir également un risque de TSA plus important que les hommes non affectés (Fig. 2b). En d'autres termes, si les femmes sont protégées contre le risque de TSA, il y aura probablement des femmes dans la population qui sont sujettes à des facteurs de risque de TSA de bonne foi, mais qui ne présentent pas de phénotype autistique diagnosticable. Étant donné que l'espace des variantes génétiques est toujours la source de risque de TSA la mieux définie et testable, le dépistage des variantes de risque de TSA dans la population générale serait un moyen d'identifier ces femmes protégées à haut risque. Cependant, en raison de la fécondité réduite dans les TSA [95], les variantes de risque interprétables pour les TSA sont rares, ce qui rend la taille de l'échantillon requise pour une puissance adéquate dans cette conception d'étude prohibitive. À mesure que les coûts de séquençage baissent et que les tests génétiques commerciaux et médicaux deviennent plus courants, une telle étude peut devenir réalisable.

De manière analogue aux études sur les frères et sœurs nourrissons de proposants autistes, une autre option consiste à examiner des échantillons de femmes à haut risque de porter des variantes génétiques associées aux TSA. Les mères de cas d'autisme peuvent représenter un tel groupe. Bien que les études sur les variantes de novo aient eu un grand succès pour identifier les gènes et les loci de risque de TSA, la haute héritabilité des TSA démontre que la variation héréditaire joue également un rôle dans le risque de TSA. Étant donné que les mères de cas d'autisme sont des femmes et connaissent donc des mécanismes de protection féminins putatifs qui leur permettent de résister à l'impact des variantes de risque de TSA, il a été émis l'hypothèse que les variantes de risque héréditaires chez les proposants sont plus susceptibles de provenir de la mère que du père [72 , 96]. Une étude des CNV autosomiques transmises dans une cohorte d'individus atteints de troubles neurodéveloppementaux et un échantillon indépendant de 762 familles de TSA de la SSC a observé exactement ce schéma : 11]. Une analyse plus récente de plus de 2000 familles de la SSC corrobore ce résultat, signalant un enrichissement significatif des proposants par rapport aux frères et sœurs pour les SNV non-sens transmis par la mère et les petits CNV de moins de 100 kb [97]. De plus, une étude des génotypes du nombre de copies dans les cas de TSA et des membres de la famille de plusieurs collections d'échantillons a révélé que les mères de la cohorte AGRE portaient des CNV qui avaient un impact sur un plus grand nombre de gènes que les CNV des pères, et que les mères de la SSC portaient un nombre significativement plus grand de CNV que les pères [98].

Compte tenu du soutien ci-dessus pour le modèle FPE à partir des modèles observés de variation génétique chez les patients atteints de TSA et leurs familles, le prochain objectif sur le terrain devrait être de déterminer la cause profonde et le(s) mécanisme(s) responsable(s) d'un tel effet protecteur féminin. Pour y parvenir, il faudra à la fois des approches ciblées, comme le projet Autism Sisters lancé par l'Autism Science Foundation, qui collectera des données auprès de sœurs non affectées de frères et sœurs autistes [99], ainsi qu'une enquête générale sur les différences entre le développement neurologique et neuronal masculin et féminin typique. les fonctions.

Facteurs biologiques de risque et de protection proposés pour les TSA

Au fil des ans, plusieurs théories préliminaires du risque différencié selon le sexe des TSA ont été proposées et explorées. La première hypothèse, la plus simple, était que, comme de nombreuses affections qui n'affectent que les hommes, les TSA sont liés à l'X [100]. Dans ce scénario, le TSA est causé par une mutation d'un ou plusieurs gènes sur le chromosome X, et les femmes sont protégées par leur deuxième chromosome X, qui porte des copies redondantes et probablement fonctionnelles du ou des gènes à risque mutés. Au début de la recherche génétique sur les TSA, lorsqu'on savait que les TSA présentaient une héritabilité élevée mais que les loci génétiques contributifs étaient en grande partie inconnus, la liaison X semblait une hypothèse probable. Cependant, en raison en grande partie du succès rapide et spectaculaire de de novo approches de détection et d'association de variantes, nous savons maintenant que s'il existe plusieurs gènes associés aux TSA sur le chromosome X, la majorité des gènes à risque sont autosomiques [15]. Les variantes de perte de fonction dans la fraction de gènes à risque sur le chromosome X ne sont pas suffisamment courantes pour expliquer l'ampleur du biais sexuel dans la prévalence des TSA.

Une deuxième hypothèse invoque également le chromosome X, proposant qu'un seul gène sur le X qui est imprimé et exprimé paternellement est responsable de la protection des femelles. Étant donné que seules les femelles possèdent un chromosome X paternel, les mâles n'expriment pas ce gène et ne ressentent donc pas ses propriétés protectrices [40]. Cette hypothèse est basée sur les observations d'une étude d'individus atteints du syndrome de Turner monosomique, qui a rapporté que les femmes dont le chromosome X unique a été hérité de leur père (45, X p ) avaient de plus grandes capacités de fonctionnement social et exécutif que les femmes avec seulement un X maternel ( 45, Xm) [41]. Skuse et ses collègues proposent que cette différence indique l'existence d'un locus sur le chromosome X qui favorise la cognition sociale, et que ce locus est uniquement, ou largement, exprimé à partir du X paternel. En cartographiant les délétions partielles du chromosome X paternel chez 8 patients avec monosomie, les chercheurs ont conclu que ce locus génétique pro-social imprimé doit provenir du bras q du X, ou près du centromère du bras p. Bien qu'intrigant, ce locus n'a pas encore été résolu et aucun gène protecteur unique, imprimé, n'a été identifié à ce jour pour les TSA.

Une troisième hypothèse, basée sur la génétique, propose que la protection chez les femelles soit conférée par la variation à un seul locus génétique, que ce soit sur le chromosome X ou un autosome. Cette hypothèse a été suggérée en réponse à des travaux caractérisant les traits quantitatifs des TSA dans des familles multiplex. Ces études ont révélé que les scores du SRS suivaient une distribution presque normale entre les hommes affectés et non affectés, mais que les scores des femmes montraient une distribution bimodale entre diagnostiqués et non diagnostiqués. individus [48, 101]. Étant donné que dans ce cas, les enfants diagnostiqués et non diagnostiqués sont des frères et sœurs qui sont supposés partager 50% d'un fond génétique commun, cette distribution bimodale spécifique aux femmes est cohérente avec les effets d'un seul locus binaire qui peut protéger les femmes porteuses des TSA. . Cependant, une étude d'association à l'échelle du génome suffisamment puissante de 317 574 SNP indépendants dans 208 cas féminins et 151 femmes témoins non apparentées issues de familles AGRE n'a pas identifié de SNP significativement associé au statut de TSA chez les femmes [102]. Cela suggère que la source de la FPE, si elle est enracinée dans la génétique, est susceptible d'être polygénique et peut-être entraînée par plusieurs variantes rares au lieu d'une seule variante commune.

Au-delà de la variation génétique, d'autres mécanismes proposés présentent un rôle pour les hormones stéroïdes sexuelles au cours du développement neurologique. La plus connue est la théorie du cerveau masculin extrême (EMB), qui a été proposée par Simon Baron-Cohen et conceptualise le phénotype cognitivo-comportemental du TSA comme une amplification des intérêts, des compétences et des comportements masculins [42]. La théorie suggère qu'il existe deux dimensions orthogonales clés de la capacité différenciée selon le sexe : l'empathie, ou une volonté de percevoir et de répondre de manière appropriée aux pensées, aux intentions et aux émotions des autres, ce qui est plus prononcé chez les femmes (en moyenne), et systématisation, ou une volonté d'observer et de comprendre la structure et les règles des phénomènes ordonnés (mathématiques, physique, cartes, calendriers, mécanique, etc.), qui est plus prononcée chez les hommes. Les personnes autistes sont donc celles qui sont particulièrement très systémiques mais surtout peu empathiques.

Étant donné que les hommes au développement typique sont en général plus proches du phénotype autistique sur ces échelles que les femmes, Baron-Cohen a proposé que l'exposition à la testostérone pendant le développement fœtal puisse contribuer au risque de TSA, en particulier pour les filles autistes [42]. Dans la mesure où les différences naturelles entre les sexes dans les niveaux de testostérone peuvent être responsables d'une amplification du risque chez les hommes et/ou d'une diminution du risque chez les femmes, cette hypothèse est cohérente avec le modèle FPE. La pensée commune à propos de la FPE est qu'il existe un facteur ou un mécanisme spécifique aux femmes, ou au moins préférentiel pour les femmes, qui tamponne activement le développement neurologique contre l'impact des facteurs de risque. Il est important de se rappeler que, bien que son nom abrégé fasse référence à la protection chez les femmes, le modèle FPE est à la base un modèle de responsabilité à seuils multiples, et les modèles et prédictions du modèle FPE sont également entièrement compatibles avec l'implication du risque spécifique aux hommes. les facteurs. De tels facteurs de risque peuvent agir à la place ou en plus des facteurs de protection spécifiques aux femmes.

Ce n'est qu'une fois qu'un mécanisme spécifique est impliqué que nous saurons quelle est la force motrice derrière la fixation des seuils de responsabilité des hommes et des femmes. Jusque-là, si l'on considère le risque spécifique aux hommes ou les facteurs de protection spécifiques aux femmes comme clés dépend de la ligne de base de son cadre de référence. Par exemple, il est simple de dire que les femmes ont tendance à avoir besoin de variantes génétiques plus délétères avant de présenter un TSA, et donc les femmes sont protégées contre des variantes moins importantes. Cela suppose cependant que l'échelle de la délétère des variantes est basée sur leur impact chez les hommes, puisque les femmes sont conçues comme faisant face à des variantes qui seraient généralement (c'est-à-dire chez les hommes) pénétrantes. Si la délétère des variantes de risque est plutôt normalisée à leur impact dans femelles, alors on réinterpréterait la distribution des variantes de risque différenciées selon le sexe pour signifier qu'il est mâles qui ont besoin moins délétère variantes génétiques à présenter avec un TSA. Dans ce cas, la question pertinente n'est pas quel mécanisme protège les femelles, mais quel facteur ou mécanisme sensibilise les mâles à cette classe de variantes de risque moins pénétrantes (chez les femelles) ? Étant donné que ni les hommes ni les femmes en tant que groupe ne représentent l'humain prototype, il n'est pas clair quel cadre de référence est le « bon » ou le plus susceptible de faciliter la découverte des mécanismes qui interviennent dans le risque de TSA différencié selon le sexe. Pour l'instant, la recherche dans ce domaine devrait considérer les possibilités des facteurs de protection spécifiques aux femmes et des facteurs de risque spécifiques aux hommes lors de la conception et de l'interprétation des études.

Dans leurs travaux ultérieurs pour étudier la biologie derrière la théorie EMB, Baron-Cohen et ses collègues ont effectué plusieurs études sur la relation entre les niveaux de testostérone fœtale et les phénotypes plus tard dans la vie. Dans un échantillon de 235 enfants majoritairement non autistes dont les mères avaient subi une amniocentèse pendant la gestation, les auteurs ont observé une relation positive significative entre les niveaux de testostérone fœtale et les mesures quantitatives des traits de TSA [103]. Si nous conceptualisons les traits autistiques comme un continuum dans la population qui est défini par une distribution sous-jacente de l'exposition aux facteurs de risque, alors ce schéma suggère que l'exposition à la testostérone est associée à un changement dans la distribution des traits vers un phénotype diagnosticable. Une autre étude a examiné la relation entre les niveaux de testostérone gestationnelle et la neuroanatomie en recherchant des régions cérébrales avec un volume de matière grise différentiel chez 28 jeunes garçons (âgés de 8 à 11 ans) avec différents niveaux de testostérone fœtale [104]. Ici, ils ont observé que les régions avec un volume de matière grise associé à la testostérone présentaient également un volume de matière grise différent selon le sexe chez 217 enfants du même âge avec des données d'imagerie structurelle dans le référentiel de données d'imagerie par résonance magnétique pédiatrique des National Institutes of Health. Plus précisément, le volume de matière grise dans la jonction temporo-pariétale droite/sillon temporal supérieur postérieur (RTPJ/pSTS) était plus élevé chez les mâles et également positivement associé aux niveaux de testostérone fœtale des mâles testés, tandis que la matière grise dans le planum temporale/opercule pariétal (PT/ PO) et le cortex orbitofrontal latéral postérieur (plOFC) était plus important chez les femmes et négativement associé à la testostérone fœtale des hommes. Bien qu'ils ne soient pas directement liés aux traits des TSA, ces résultats démontrent que les effets putatifs de l'exposition à la testostérone correspondent aux différences typiques entre les sexes et que ces effets sont évidents en neuroanatomie. Une étude similaire chez les filles, en particulier celles ayant des niveaux élevés de testostérone (par exemple, les patients atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales), serait instructive.

Plus récemment, en utilisant les données du registre national du Danemark, Baron-Cohen et ses collègues ont pu tester une relation entre les niveaux de testostérone fœtale et le statut de TSA chez les mêmes individus [105]. En reliant des échantillons de liquide amniotique biobancés provenant de la gestation d'enfants de la cohorte de naissance historique danoise aux enregistrements de leurs diagnostics ultérieurs dans le registre central psychiatrique danois, les auteurs ont appliqué une conception cas-témoins pour tester les différences de niveaux de gestation de plusieurs hormones : la testostérone , la progestérone, la 17α-hydroxy-progestérone, l'androstènedione et le cortisol. Les niveaux d'hormones ont été comparés entre les enfants de sexe masculin affectés et non affectés uniquement, car il n'y avait pas suffisamment de femmes affectées avec des échantillons amniotiques en banque pour effectuer une analyse comparable chez les enfants de sexe féminin. Les cinq hormones, y compris la testostérone, ont montré une élévation moyenne chez les enfants de sexe masculin affectés par rapport aux hommes non affectés, fournissant la première association significative entre la testostérone fœtale et les TSA. Bien que les distributions de la testostérone et des autres hormones testées se chevauchent substantiellement entre les cas et les témoins, il convient de noter que des différences dans les moyennes des groupes de cas et de contrôle sont apparentes au sein d'un échantillon d'enfants exclusivement de sexe masculin. Cela suggère que les niveaux de testostérone, par opposition à une présence ou une absence relative de type binaire de testostérone, peuvent avoir une relation positive avec le risque de TSA. Un tel modèle binaire peut être une simplification excessive, mais il est vrai que le niveau de testostérone auquel un fœtus est exposé pendant la gestation diffère considérablement selon le sexe, car les testicules différenciés des mâles sécrètent de la testostérone pour pousser davantage la différenciation sexuelle du corps et du cerveau vers morphologie masculine. Par conséquent, une hypothèse alternative sur la relation entre la testostérone et le risque de TSA est que l'exposition à la testostérone au-dessus d'un certain niveau (par exemple, un niveau suffisant pour la masculinisation morphologique) agit pour augmenter le risque, et inversement, l'exposition en dessous de ce niveau n'a aucun impact sur le risque. Cependant, comme indiqué ci-dessus, les résultats de cette étude suggèrent que les niveaux relatifs de testostérone, même chez les hommes, sont associés au risque de TSA. Une analyse comparable des femmes, lorsqu'elle est disponible, sera instructive pour une évaluation plus approfondie de ces possibilités.

De plus, bien que les résultats de cette analyse sur la testostérone soient convaincants, l'élévation des hormones apparentées en plus de la testostérone suggère que les voies qui traduisent l'exposition hormonale précoce à un phénotype autistique sont multifactorielles. Le fait que le cortisol soit l'une des hormones élevées suggère que ces voies de risque de TSA peuvent impliquer des réponses au stress. On ne sait pas si l'élévation du cortisol résulte d'une réponse au stress ou est une conséquence d'une augmentation de la testostérone ou d'autres phénomènes de confusion et nécessitera une enquête plus approfondie.

Ce qui reste également incertain de chacune des études ci-dessus sur la testostérone fœtale et les phénotypes ultérieurs, c'est si la testostérone fœtale agit pour biaiser le risque envers les hommes simplement parce que les hommes sont plus susceptibles d'être exposés à des niveaux plus élevés de testostérone ou si la testostérone fœtale a un impact préférentiel sur les hommes parce que les femmes sont protégés de ses effets par un autre processus. Cette question est peut-être mieux abordée en étudiant la relation entre les niveaux de testostérone et les phénotypes associés aux TSA spécifiquement chez les femmes, afin de déterminer comment l'exposition à la testostérone affecte ce groupe vraisemblablement protégé. Les personnes atteintes d'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) ont un déficit en enzyme 21-hydroxylase qui provoque la production par leurs glandes surrénales de niveaux anormalement élevés de testostérone, fournissant une population unique pour examiner les effets de la testostérone chez les femmes. Une étude portant sur 34 femmes atteintes de CAH et 24 de leurs proches non affectés a révélé que les femmes atteintes de CAH obtenaient des scores significativement plus élevés sur le quotient du spectre autistique (AQ), un questionnaire d'auto-évaluation qui mesure les traits autistiques des individus [106]. Les scores des femmes CAH étaient comparables à ceux des hommes non affectés, tandis que les hommes avec (N = 26) et sans (N = 25) CAH n'a montré aucune différence dans les scores AQ. Malgré la petite taille de l'échantillon, ce résultat suggère que, dans la mesure où l'exposition prénatale à la testostérone au-dessus d'un certain seuil déplace les mesures des traits autistiques des individus vers l'extrémité diagnostique de la distribution, les femmes sont touchées de la même manière par l'exposition à la testostérone que les hommes.

Le fait que la testostérone puisse également affecter le risque de TSA chez les femmes est également étayé par des rapports liant les TSA et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), une autre condition associée à une production accrue de testostérone. Dans une étude, une proportion plus élevée que prévu de femmes atteintes de TSA (N = 415) ont signalé des symptômes d'irrégularités des hormones stéroïdes, tels que des cycles menstruels irréguliers ou une puberté précoce, qui sont fréquemment associés au SOPK [107]. Une analyse plus récente des données du registre national suédois a révélé que les enfants de femmes atteintes du SOPK courent un risque plus élevé de TSA (rapport de cotes (OR) 1,59, intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,34-1,88), et que ce risque est encore exacerbé par l'obésité comorbide chez les mères, une condition connue pour être à la fois un contributeur et une conséquence des taux élevés d'androgènes chez les patients atteints du SOPK (OR 2,13, IC 1,46-3,10) [108]. Cette étude a également montré que l'ampleur de cette augmentation du risque pour la progéniture des mères atteintes de SOPK était équivalente pour les enfants de sexe masculin et féminin, par rapport aux enfants du même sexe dont les mères n'avaient pas de SOPK (hommes OR 1,60, IC 1,31–1,94 femmes OR 1,58, IC 1,14-2,20). Ensemble, ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse selon laquelle une exposition élevée à la testostérone et/ou une activité stéroïdogène irrégulière est associée à un risque élevé de TSA. Ils suggèrent également que la source de cette exposition peut varier, y compris l'exposition à l'état hormonal de la mère pendant la gestation, ou à la suite d'une anomalie stéroïdogène comorbide chez la patiente elle-même.

Dans le modèle EMB/testostérone fœtale, les tendances observées dans ces études sont cohérentes avec l'idée que la protection des femmes et le risque des hommes sont enracinés dans les différences au niveau de la population entre les expositions des femmes et des hommes à la testostérone.Des recherches supplémentaires pourraient révéler des nuances importantes dans les voies reliant la testostérone au développement neurologique des TSA, y compris éventuellement la régulation des récepteurs androgènes dans des types cellulaires ou des régions cérébrales spécifiques, ou la génération locale d'androgènes à partir d'autres molécules stéroïdes par des populations de cellules cérébrales. Cependant, il reste possible que l'exposition à la testostérone, qu'elle soit systémique ou générée localement dans le cerveau, contribue fortement au risque de TSA. Par exemple, la testostérone peut très bien initier ou maintenir des processus neurodéveloppementaux qui orientent le cerveau vers des circuits et des fonctions plus autistes. Par conséquent, plusieurs des prochaines questions que le domaine doit aborder concernent les spécificités du développement neurologique en aval de l'exposition à la testostérone. Ceci, bien sûr, devient l'étude générale de la différenciation sexuelle et du dimorphisme du cerveau, ce qui n'est en aucun cas uniquement pertinent pour les TSA. Cependant, pour mieux comprendre le risque de TSA lié au sexe, la clé sera de déterminer où, quand et comment les différences sexuelles dans le cerveau se croisent avec les voies étiologiques des TSA. Cette entreprise bénéficierait grandement de l'expertise appliquée des chercheurs sur les différences entre les sexes.

Investigation des mécanismes moléculaires et cellulaires liant la biologie différenciée selon le sexe et le risque de TSA

Jusqu'à présent, la question de savoir comment la neurobiologie différenciée selon le sexe interagit avec les voies étiologiques des TSA à un niveau mécanistique n'a été abordée que de manière préliminaire. Un groupe de chercheurs a entrepris d'impliquer des voies moléculaires spécifiques dans la physiopathologie des TSA en recherchant les différences d'expression génique dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCL) des hommes atteints de TSA et de leurs frères non affectés. Les gènes exprimés de manière différentielle entre frères et sœurs ont montré un enrichissement significatif pour les gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol et les voies de biosynthèse des androgènes [109], et un sous-ensemble des cas affectés a également montré des niveaux de testostérone plus élevés que leurs frères, soutenant ensemble des modèles d'activité stéroïdogène élevée dans les TSA.

Des analyses complémentaires de la méthylation différentielle dans les LCL et de l'expression des gènes dans le cerveau des TSA ont identifié deux gènes candidats avec une méthylation élevée dans les TSA et une expression diminuée dans le cortex frontal et le cervelet des TSA [110]. L'un de ces gènes, le récepteur orphelin alpha lié à l'acide rétinoïque (RORA), est un facteur de transcription impliqué dans une voie de régulation de l'expression des hormones stéroïdes sexuelles. Plus précisément, des sites de liaison aux récepteurs des œstrogènes et des androgènes ont été trouvés en amont de RORALe site de démarrage de la transcription et son expression dans la culture cellulaire SH-SY5Y augmentent en réponse au traitement par le 17-β estradiol (E2) mais diminue en réponse à la dihydrotestostérone (DHT) [111]. RORA des sites de liaison ont été identifiés en amont de CYP19A1 (aromatase), une enzyme qui convertit la testostérone en estradiol, et il existe une relation positive entre RORA et CYP19A1 expression, y compris la réduction coordonnée des protéines RORA et CYP19A1 dans post mortem Cortex frontal TSA [111]. Plusieurs autres cibles régulatrices de RORA montrent des niveaux d'expression différenciés selon le sexe, et la corrélation entre RORA et l'expression de la cible est plus forte chez les hommes [112], ce qui RORA à la biologie différenciée selon le sexe. Il reste difficile de savoir si RORA agit comme un facteur de risque principal pour les TSA, ou si son dérèglement dans les TSA est une conséquence en aval d'une expression altérée des androgènes ou des œstrogènes. Quoi qu'il en soit, cette approche de caractérisation approfondie pour étudier les voies moléculaires associées aux TSA sera importante pour comprendre les liens mécanistiques entre les TSA et la biologie différenciée selon le sexe.

Les approches de criblage à l'échelle du génome seront également importantes pour identifier d'autres voies moléculaires et cellulaires impliquées dans les TSA et la biologie différenciée selon le sexe. Contrairement aux approches des gènes candidats, les méthodes à l'échelle du génome telles que le séquençage de l'exome, du génome ou même de l'ARN ont le potentiel de fournir une étude impartiale des processus biologiques clés impliqués dans les TSA. Une étude récente a appliqué une telle tactique, en utilisant une enquête à l'échelle du génome des gènes exprimés différemment selon le sexe (sexe-DE) chez l'homme adulte et fœtal. post mortem cortex, et les résultats du séquençage de l'exome et des analyses de réseau de coexpression dans les TSA, pour déterminer comment les gènes à risque ou les voies associées se chevauchent avec les différences sexuelles dans le cerveau humain [113]. Si les gènes à risque associés aux TSA sont exprimés différemment selon le sexe dans le cerveau humain en développement typique, alors les variantes de ces gènes pourraient conduire à des résultats différents chez les hommes et les femmes, de sorte qu'une plus grande proportion d'hommes porteurs de variantes répondent aux critères de diagnostic des TSA. Alternativement, si les gènes de risque associés aux TSA ne sont pas exprimés différemment selon le sexe, alors l'effet modulateur du risque du sexe doit opérer sur d'autres voies moléculaires en interaction. La combinaison des résultats d'études d'expression génique à l'échelle du génome dans des échantillons de TSA et de contrôle peut faciliter l'identification de ces points d'intersection moléculaires clés.

En fait, cette analyse n'a trouvé aucune preuve d'expression différenciée selon le sexe des gènes à risque associés aux TSA en tant que classe. Au lieu de cela, les résultats ont montré un chevauchement significatif entre les gènes avec une expression plus élevée chez les mâles [113] et les gènes régulés à la hausse dans post mortem cerveau autiste par rapport à des groupes témoins masculins similaires [114, 115]. Ces gènes régulés à la hausse par l'ASD qui montrent un enrichissement pour une expression plus élevée chez les hommes sont des modules de coexpression associés à des fonctions liées au système immunitaire dans le cerveau, la microglie et les astrocytes. Les gènes avec une expression plus élevée chez les mâles ont également montré un enrichissement significatif pour les ensembles de gènes marqueurs astrocytes et microgliaux dérivés d'expériences indépendantes [116, 117]. Ensemble, ces modèles suggèrent que certains aspects de la biologie des TSA, en particulier le fonctionnement du système immunitaire et/ou des cellules gliales, correspondent aux différences entre la neurobiologie masculine et féminine typique (Fig. 3). Actuellement, des preuves existent dans la littérature pour les différences entre les sexes chez les rongeurs dans la morphologie des astrocytes dans l'hypothalamus [118-120], les réponses des astrocytes hypothalamiques à l'estradiol [121, 122] et dans la colonisation microgliale du cerveau [123, 124], et ces de nouvelles données d'expression génique chez l'homme indiquent qu'une différence de sexe similaire peut également exister dans le cortex humain.

La microglie et/ou les astrocytes peuvent jouer un rôle dans la physiopathologie des TSA et la biologie différenciée selon le sexe. Les gènes de risque de TSA, lorsqu'ils sont perturbés, affectent les processus du cerveau en développement tels que les voies moléculaires, les fonctions cellulaires et les circuits neuronaux (flèches vertes épaisses), qui conduisent par la suite à un phénotype TSA. Les mécanismes de régulation différenciés selon le sexe influencent également des processus différents, voire qui se chevauchent (flèches violettes épaisses). Une analyse génétique récente de l'expression des gènes par Werling et ses collègues (2016) a démontré que les gènes associés aux fonctions de la microglie et/ou des astrocytes présentent une expression plus élevée chez les mâles (par rapport aux femelles) ainsi qu'une expression plus élevée dans le cerveau TSA (par rapport aux témoins), suggérant que ces types de cellules peuvent contribuer à la fois aux différences sexuelles typiques dans le cerveau et à la physiopathologie des TSA. Il s'agit d'une voie potentielle qui peut contribuer à la prévalence masculine des TSA

Pour l'avenir, étant donné le petit nombre d'échantillons indépendants dans chaque ensemble de données testé, il est impératif que cette observation de l'expression asymétrique des gènes des astrocytes et des microglies soit répliquée dans des ensembles de données indépendants et puissants. Si ce schéma reflète la vérité biologique, il ouvre la prochaine série de questions concernant la cause de cette expression génique différenciée selon le sexe et sa relation mécaniste avec les voies étiologiques des TSA. Par exemple, l'expression plus élevée des gènes associés aux fonctions des astrocytes et des microglies chez les hommes est-elle le résultat de différences sexuelles dans la composition des types de cellules corticales, c'est-à-dire, les hommes ont-ils un plus grand nombre de microglies que les femmes ? Les astrocytes et la microglie des mâles expriment-ils des gènes marqueurs à des niveaux plus élevés ? Si c'est le cas, quels mécanismes de régulation sexo-différentiels sont responsables de diriger ces différences dans les niveaux d'expression ? Ou, est-ce que d'autres types de cellules chez les mâles sont plus susceptibles de montrer une expression ectopique des gènes marqueurs des astrocytes et des microglies ?

Compte tenu du chevauchement de cette jonction fonctionnelle et cellulaire particulière avec les modèles d'expression génique observés dans le cerveau des TSA, les réponses à ces questions sont susceptibles d'être pertinentes pour comprendre le risque de TSA et pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Des travaux expérimentaux rigoureux pour poursuivre cette ligne de questionnement ou d'autres qui pourraient émerger d'approches bioinformatiques à haut débit seraient certainement non seulement pertinents pour les TSA, mais feraient également progresser nos connaissances sur le développement, la structure et la fonction différenciés selon le sexe du cerveau humain. plus généralement. Des efforts concertés et collaboratifs entre les cliniciens, les épidémiologistes, les généticiens et les neuroscientifiques spécialisés dans les TSA ayant une expertise dans les différences sexuelles seront nécessaires pour faciliter les progrès vers une meilleure compréhension des processus régissant la neurobiologie différenciée selon le sexe, la biologie des TSA et la manière dont ils se recoupent. pour augmenter le risque de, ou se protéger contre, les TSA.


Mesures que vous pouvez prendre

Si vous savez que vous avez un gène anormal lié au cancer du sein, il existe des choix de style de vie que vous pouvez faire pour maintenir votre risque aussi bas qu'il peut être :

Ce ne sont que quelques mesures que vous pouvez prendre. Consultez les liens sur le côté gauche de cette page pour plus d'options.

Parallèlement à ces choix de mode de vie, il existe d'autres options de réduction des risques pour les femmes à haut risque en raison d'une génétique anormale.

Médicaments d'hormonothérapie : Il a été démontré que deux SERM (modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes) et deux inhibiteurs de l'aromatase réduisent le risque de développer un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs chez les femmes à haut risque.

  • Il a été démontré que le tamoxifène réduit le risque de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs pour la première fois chez les femmes ménopausées et préménopausées à haut risque. Certains médicaments peuvent interférer avec les effets protecteurs du tamoxifène. Visitez la page Tamoxifène pour en savoir plus.
  • Il a été démontré qu'Evista (nom chimique : raloxifène) réduit le risque de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs pour la première fois chez les femmes ménopausées. Visitez la page Evista pour en savoir plus.
  • Il a été démontré que l'aromasine (nom chimique : exémestane), un inhibiteur de l'aromatase, réduit le risque de premier cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées à haut risque. Aromasin n'est pas approuvé par la FDA pour cet usage, mais les médecins peuvent le considérer comme une bonne alternative au tamoxifène ou à l'Evista. En 2013, l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a publié de nouvelles directives sur l'utilisation de médicaments d'hormonothérapie pour réduire le risque de cancer du sein chez les femmes à haut risque. Ces directives recommandent aux médecins de parler aux femmes ménopausées à haut risque de l'utilisation d'Aromasin pour réduire les risques. L'ASCO est une organisation nationale d'oncologues et d'autres prestataires de soins contre le cancer. Les directives de l'ASCO donnent aux médecins des recommandations pour les traitements qui s'appuient sur une recherche et une expérience crédibles. Visitez la page Aromasin pour plus d'informations.
  • Il a été démontré que l'Arimidex (nom chimique : anastrozole), également un inhibiteur de l'aromatase, réduit le risque de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs pour la première fois chez les femmes ménopausées à haut risque. Comme Aromasin, Arimidex n'est pas approuvé par la FDA pour cet usage, mais les médecins peuvent le considérer comme une bonne alternative au tamoxifène, Evista ou Aromasin. Visitez la page Arimidex pour plus d'informations.

Les médicaments hormonaux ne réduisent pas le risque de cancer du sein à récepteurs hormonaux négatifs.

Dépistage plus fréquent : Si vous présentez un risque élevé en raison d'un gène anormal du cancer du sein, vous et votre médecin élaborerez un plan de dépistage adapté à votre situation particulière. Vous pouvez commencer à subir un dépistage lorsque vous avez moins de 40 ans. En plus des directives de dépistage recommandées pour les femmes à risque moyen, un plan de dépistage pour une femme à haut risque peut inclure :

  • un auto-examen mensuel des seins
  • un examen des seins annuel par votre médecin
  • une mammographie numérique chaque année à partir de 30 ans ou moins
  • une IRM chaque année à partir de 30 ans ou moins

Les femmes présentant un gène anormal du cancer du sein doivent subir un dépistage deux fois par an, car elles présentent un risque beaucoup plus élevé de développer un cancer entre les dépistages annuels. Par exemple, le Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York, NY recommande que les femmes ayant un BRCA1 ou BRCA2 gène ont à la fois une mammographie numérique et une IRM chaque année, à environ 6 mois d'intervalle (par exemple, une mammographie en décembre et une IRM en juin).

Une échographie mammaire est un autre outil puissant qui peut aider à détecter le cancer du sein chez les femmes présentant un gène anormal du cancer du sein. Ce test ne remplace pas la mammographie numérique et l'IRM.

Discutez avec votre médecin, votre radiologue et votre conseiller en génétique de l'élaboration d'un programme spécialisé de détection précoce qui aborde votre risque de cancer du sein, répond à vos besoins individuels et vous procure une tranquillité d'esprit.

Chirurgie protectrice : L'ablation des seins et des ovaires sains - appelée chirurgie prophylactique ("prophylactique" signifie "protecteur") - sont des options de réduction des risques très agressives et irréversibles que certaines femmes présentant un BRCA1 ou BRCA2 gène choisir.

La chirurgie mammaire prophylactique peut réduire jusqu'à 97 % le risque de développer un cancer du sein chez une femme. La chirurgie enlève presque tout le tissu mammaire, il reste donc très peu de cellules mammaires qui pourraient se transformer en cancer.

Les femmes avec un anormal BRCA1 ou BRCA2 peut réduire leur risque de cancer du sein d'environ 50 % en ayant recours à l'ablation prophylactique des ovaires et des trompes de Fallope (salpingo-ovariectomie) avant la ménopause. L'ablation des ovaires réduit le risque de cancer du sein, car les ovaires sont la principale source d'œstrogènes dans le corps d'une femme préménopausée. L'ablation des ovaires ne réduit pas le risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées, car les tissus adipeux et musculaires sont les principaux producteurs d'œstrogènes chez ces femmes. L'ablation prophylactique des ovaires et des trompes de Fallope réduit le risque de cancer de l'ovaire chez les femmes à tout âge, avant ou après la ménopause.

La recherche a également montré que les femmes présentant un BRCA1 ou BRCA2 gène qui ont subi une ablation des ovaires prophylactique ont une meilleure survie si elles reçoivent éventuellement un diagnostic de cancer du sein ou de l'ovaire.

Le bénéfice des chirurgies prophylactiques est généralement compté une année à la fois. C'est pourquoi plus vous êtes jeune au moment de la chirurgie, plus le bénéfice potentiel est important, et plus vous êtes âgé, plus le bénéfice est faible. De plus, en vieillissant, vous êtes plus susceptible de développer d'autres problèmes de santé qui affectent votre durée de vie, comme le diabète et les maladies cardiaques.

Bien sûr, la situation de chaque femme est unique. Discutez avec votre médecin de votre niveau de risque personnel et de la meilleure façon de le gérer.

Il est important de se rappeler qu'aucune procédure, pas même l'ablation des seins et des ovaires sains à un jeune âge, n'élimine totalement le risque de cancer. Il existe toujours un faible risque que le cancer se développe dans les zones où se trouvaient les seins. Un suivi étroit est nécessaire, même après une chirurgie prophylactique.

Les décisions de chirurgie prophylactique nécessitent beaucoup de réflexion, de patience et de discussion avec vos médecins, votre conseiller génétique et votre famille au fil du temps, ainsi qu'une énorme quantité de courage. Prenez le temps dont vous avez besoin pour considérer ces options et prenez des décisions qui vous conviennent.

Pour plus d'informations, visitez les pages Breastcancer.org Mastectomie prophylactique et Ablation prophylactique des ovaires.

Ce contenu a été développé avec les contributions des experts suivants :

Christina Nixon, MS, LCGC, conseillère en génétique agréée avec le programme d'évaluation des risques de cancer et de génétique de Main Line Health

Peggy Cottrell, MS, LCGC, conseillère en génétique certifiée agréée au Holy Name Medical Center et coordinatrice du programme de génétique à Sharsheret

Pensez rose, vivez vert : un guide étape par étape pour réduire votre risque de cancer du sein vous enseigne la biologie du développement du sein et comment la vie moderne affecte le risque de cancer du sein. Téléchargez le PDF du livret pour découvrir 31 mesures de réduction des risques que vous pouvez prendre dès aujourd'hui.


Évaluation des risques génétiques : implications pour la politique sanitaire et sociale (1994)

Chaque nouveau test génétique développé soulève de graves problèmes pour la médecine, la santé publique et la politique sociale concernant les circonstances dans lesquelles le test doit être utilisé, la manière dont le test est mis en œuvre et les utilisations qui sont faites de ses résultats. Les gens devraient-ils être autorisés à choisir ou à refuser le test, ou devrait-il être obligatoire, comme le dépistage néonatal l'est dans certains États ? Les gens devraient-ils pouvoir contrôler l'accès aux résultats de leurs tests ? Si les résultats des tests sont divulgués à des tiers tels que des employeurs ou des assureurs, quelles protections devraient être mises en place pour garantir que les personnes ne sont pas traitées de manière injuste en raison de leur génotype ?

Les réponses à ces questions dépendent en partie de l'importance accordée à quatre principes éthiques et juridiques importants : l'autonomie, la confidentialité, la vie privée et l'équité. Un examen de la signification de ces concepts et de la manière dont ils sont actuellement protégés par la loi fournit un point de départ pour l'élaboration de recommandations sur le degré de contrôle que les personnes devraient avoir pour décider de se soumettre à des tests génétiques et quelles utilisations devraient être faites des résultats . La tâche est urgente. Dans une enquête nationale de probabilité menée auprès du public en 1992, parrainée par la Marche des dix sous, 38 % des personnes interrogées ont déclaré que les nouveaux types de tests génétiques devraient être complètement arrêtés jusqu'à ce que les problèmes de confidentialité soient réglés. 1

Ce chapitre passe en revue certains des conflits qui surgiront dans les milieux de la recherche et de la clinique, et suggère des principes généraux qui devraient être le point de départ des analyses politiques dans ce domaine en évolution.

Étant donné que bon nombre des références de ce chapitre sont des citations juridiques, ses références apparaissent dans le style juridique sous forme de notes de fin numérotées.

DÉFINITIONS CLÉS

Autonomie

Analyse éthique

L'autonomie peut être définie comme l'autodétermination, l'autonomie ou l'autonomie gouvernementale. Les agents ou actions autonomes présupposent une certaine capacité de raisonnement, de décision et de volonté. Les normes morales, sociales et juridiques établissent des obligations de respecter les agents autonomes et leurs choix. Le respect de l'autonomie personnelle implique que les agents ont le droit ou le pouvoir d'être autonomes et autonomes, sans contrôle extérieur. Dans le contexte des tests et du dépistage génétiques, le respect de l'autonomie fait référence au droit des personnes de porter un jugement éclairé et indépendant quant à savoir si elles souhaitent être testées et si elles souhaitent connaître les détails du résultat du test. L'autonomie est également le droit de l'individu de contrôler son destin, avec ou sans confiance en l'information génétique, et d'éviter l'interférence d'autrui dans les décisions importantes de la vie, qu'elles soient fondées sur l'information génétique ou d'autres facteurs. Le respect de l'autonomie implique également le droit des personnes de contrôler l'utilisation future du matériel génétique soumis pour analyse dans un but précis (y compris lorsque le matériel génétique lui-même et les informations dérivées de ce matériel peuvent être conservés pour une analyse future, comme dans une banque ou fichier de registre).

Même si le respect de l'autonomie est central dans notre société, il n'est pas absolu.Il peut être outrepassé dans certaines circonstances, par exemple, pour éviter de nuire gravement à autrui, comme c'est le cas dans le dépistage néonatal obligatoire de la phénylcétonurie (PCU) et de l'hypothyroïdie.

Probleme juridique

Le concept juridique d'autonomie sert de fondement à de nombreuses décisions protégeant l'intégrité corporelle d'une personne. En particulier, des affaires ont statué que les adultes compétents ont le droit de choisir de subir ou non des interventions médicales. 2 Avant que les personnes ne fassent un tel choix, elles ont le droit d'être informées des faits qui pourraient être importants pour leur décision, 3 tels que la nature de leur état et son pronostic, 4 les risques et bénéfices potentiels d'un test ou d'un traitement proposé, 5 et les alternatives à l'intervention proposée. 6 Dans le contexte de la génétique, les fournisseurs de soins de santé ont été tenus responsables de ne pas avoir fourni l'information qu'un test génétique est disponible. 7

Les personnes ont également le droit d'être informées et de contrôler l'utilisation ultérieure des tissus qui ont été prélevés sur leur corps. 8 La réglementation fédérale régissant la recherche impliquant des sujets humains laisse une certaine latitude aux chercheurs pour entreprendre des recherches ultérieures sur des échantillons de sang fournis pour des tests génétiques (comme dans le contexte du dépistage néonatal) tant que les échantillons ne sont pas

ymous et tant que l'utilisation ultérieure n'était pas prévue au moment du prélèvement de l'échantillon. 9 Si le test supplémentaire était prévu au moment du prélèvement de l'échantillon, un consentement éclairé pour cette utilisation doit être obtenu avant le prélèvement de l'échantillon original.

Une telle approche est jugée appropriée pour éviter les conflits d'intérêts, comme un médecin/chercheur suggérant qu'un patient subisse un test particulier alors que le chercheur voulait réellement le tissu pour son propre usage supplémentaire dans un projet de recherche ou commercial. Dans une telle situation, l'autonomie du patient est compromise même si l'échantillon est utilisé de manière anonyme lors de l'utilisation ultérieure. Un rapport de l'Office of Technology Assessment a également souligné l'importance de la connaissance et du consentement :

Le consentement du patient est requis pour prélever du sang ou des tissus de son corps, et également pour effectuer des tests, mais il est important que le patient soit informé de tous les tests qui sont effectués et qu'un souci pour la vie privée du patient s'étend au contrôle des tissus prélevés sur son corps. dix

Intimité

Analyse éthique

Parmi les diverses définitions de la vie privée, une définition large saisit son élément central : la vie privée est « un état ou une condition d'accès limité à une personne ». 11 Les gens ont une vie privée si d'autres n'y ont pas accès ou n'y ont pas accès. Ils ont la vie privée s'ils sont laissés seuls et ne subissent pas d'intrusion non autorisée par d'autres. Une fois que les personnes subissent des tests génétiques, la vie privée comprend le droit de prendre une décision éclairée et indépendante quant à savoir si&mdashand which&mdashothers peuvent connaître les détails de leur génome (par exemple, les assureurs, les employeurs, les établissements d'enseignement, les conjoints et autres membres de la famille, les chercheurs et les agences sociales).

Diverses justifications ont été avancées pour les règles de confidentialité. Premièrement, certains philosophes soutiennent que les droits à la vie privée ne sont que des expressions abrégées pour un groupe de droits personnels et de propriété, dont chacun peut être expliqué sans aucune référence au concept de vie privée. En avançant cet argument, Judith Jarvis Thomson soutient que les droits à la vie privée reflètent simplement les droits personnels et de propriété, tels que les droits de ne pas être regardé, de ne pas être entendu et de ne pas être affligé. 12

Une deuxième justification soutient que les droits à la vie privée sont des instruments ou des moyens importants pour d'autres biens, y compris les relations intimes telles que la confiance et l'amitié. Être capable de contrôler l'accès à eux-mêmes permet aux gens d'avoir divers types de relations avec différentes personnes, plutôt que d'être également accessibles à tous les autres.

Une troisième approche fonde le droit à la vie privée dans le respect de l'autonomie personnelle. L'intimité décisionnelle est souvent très proche de l'autonomie personnelle. Le langage de l'autonomie personnelle reflète l'idée d'un domaine ou d'un territoire d'autonomie, et chevauche ainsi des zones d'intimité décisionnelle.

Quelle que soit leur justification ou leur justification, les droits à la vie privée font l'objet d'un débat permanent sur leur portée et leur poids. Cependant, leur portée n'est pas illimitée et ils ne l'emportent pas toujours sur tous les autres intérêts concurrents, tels que les intérêts d'autrui.

Probleme juridique

Dans la sphère juridique, le principe de la vie privée est un concept général englobant à la fois des questions d'autonomie et de confidentialité. Le droit de faire des choix concernant ses soins de santé est protégé, en partie, par le droit à la vie privée garanti par la Constitution des États-Unis, ainsi que par les constitutions des États. Cela inclut le droit de faire certains choix en matière de reproduction 13 , comme l'opportunité d'utiliser des tests génétiques. l4 Il comprend également le droit de refuser un traitement.

Une norme de confidentialité entièrement différente protège les renseignements personnels. Quelques décisions de justice trouvent la protection de ces informations en vertu de la doctrine constitutionnelle de la vie privée, 15 mais plus communément, la protection de la vie privée contre la divulgation de renseignements personnels se trouve en vertu des principes de common law en matière de responsabilité délictuelle. 16 De plus, il existe une loi fédérale sur la protection de la vie privée 17 ainsi que des lois étatiques protégeant la vie privée.

Confidentialité

Analyse éthique

La confidentialité en tant que principe implique qu'un certain corps d'informations est sensible, et par conséquent, l'accès à celui-ci doit être contrôlé et limité aux parties autorisées à avoir un tel accès. Les informations fournies dans le cadre de la relation sont données à titre confidentiel, dans l'espoir qu'elles ne seront pas divulguées à d'autres ou qu'elles ne seront divulguées à d'autres que dans certaines limites. L'état ou la condition de non-divulgation ou de divulgation limitée peut être protégé par des principes et règles moraux, sociaux ou juridiques, qui peuvent être exprimés en termes de droits ou d'obligations.

Dans les soins de santé et diverses autres relations, nous accordons aux autres l'accès à notre corps. Ils peuvent toucher, observer, écouter, palper et même envahir physiquement. Ils peuvent examiner notre corps dans son ensemble ou en parties et des parties, telles que des tissus, peuvent être retirées pour une étude plus approfondie, comme dans certaines formes de test. La confidentialité est nécessairement diminuée lorsque d'autres ont un tel accès à nous, les règles de confidentialité nous autorisent à contrôler et donc à limiter l'accès aux informations générées dans cette relation. Par exemple, les règles de confidentialité peuvent interdire à un médecin de divulguer certaines informations à une compagnie d'assurance ou à un employeur sans l'autorisation du patient.

Des règles de confidentialité apparaissent dans pratiquement tous les codes ou ensembles de règlements relatifs aux relations de soins de santé. Leur présence n'est pas surprenante, car de telles règles sont souvent justifiées par leur valeur instrumentale : si les futurs patients ne peuvent compter sur les professionnels de santé pour préserver la confidentialité, ils seront

réticents à accorder aux professionnels l'accès plein et entier nécessaire au diagnostic et au traitement. Par conséquent, les règles de confidentialité sont indispensables pour le bien-être du patient et le bien-être social sans ces règles, les personnes qui ont besoin d'un traitement médical, psychiatrique ou autre s'abstiendront de le rechercher ou d'y participer pleinement. Une autre justification des règles de confidentialité repose sur les principes de respect de l'autonomie et de la vie privée, ci-dessus. Respecter les personnes, c'est respecter leur zone de vie privée et accepter leurs décisions de contrôler l'accès aux informations les concernant. Lorsque les gens accordent aux professionnels de la santé l'accès à eux, ils devraient conserver le droit de déterminer qui d'autre a accès aux informations générées dans cette relation. Ainsi, les arguments en faveur du respect de l'autonomie et de la vie privée appuient les règles de confidentialité. Enfin, les devoirs de confidentialité découlent souvent de promesses explicites ou implicites dans la relation. Par exemple, si le serment public du professionnel ou le code de déontologie de la profession promet la confidentialité des informations, et que le professionnel en particulier ne le désavoue pas spécifiquement, alors le patient a le droit de s'attendre à ce que les informations générées dans la relation soient traitées comme confidentielles. 18

Il existe au moins deux types distincts d'infractions aux règles de confidentialité. D'une part, les règles de confidentialité sont parfois enfreintes par des manquements délibérés. D'un autre côté, les règles de confidentialité sont souvent enfreintes par négligence, par exemple lorsque les professionnels de la santé ne prennent pas les précautions adéquates pour protéger les informations confidentielles. Certains commentateurs soutiennent que l'insouciance et les pratiques modernes de soins de santé ont fait de la confidentialité médicale un « concept décrépit », puisqu'elle est régulièrement compromise dans la prestation des soins de santé. 19

Il est largement reconnu que les règles de confidentialité sont limitées dans au moins deux sens : (1) certaines informations peuvent ne pas être protégées, et (2) les règles peuvent parfois être outrepassées pour protéger d'autres valeurs. Premièrement, toutes les informations ne sont pas considérées comme confidentielles, et les patients n'ont pas le droit de s'attendre à ce que ces informations soient protégées de la divulgation à d'autres. Par exemple, les lois exigent fréquemment que les professionnels de la santé signalent les blessures par balle, les maladies vénériennes et d'autres maladies transmissibles telles que la tuberculose. Deuxièmement, les professionnels de la santé peuvent également avoir un droit moral ou légal (et parfois même une obligation) d'enfreindre les règles de confidentialité, par exemple, pour éviter qu'un préjudice grave ne se produise. Dans de tels cas, les règles de confidentialité protègent les informations, mais elles peuvent être outrepassées afin de protéger une autre valeur. Les jugements concernant de tels cas dépendent de la probabilité qu'un préjudice grave se produise à moins que la confidentialité ne soit violée. Toute violation justifiée des règles de confidentialité doit satisfaire aux conditions identifiées précédemment dans la discussion sur les violations justifiées du principe de respect de l'autonomie.

Probleme juridique

Le concept juridique de confidentialité se concentre sur les informations que les personnes

fournir à leurs médecins. On pense que la protection de la confidentialité sert un objectif de santé publique important en encourageant les gens à rechercher l'accès aux soins de santé. On pense que l'intérêt du patient ne peut être servi que dans une atmosphère de franchise et de franchise totales. 20 Sans la promesse de confidentialité, les personnes pourraient éviter de rechercher un traitement médical, ce qui pourrait nuire à elles-mêmes ainsi qu'à la communauté. En fait, la première loi sur la confidentialité médecin-patient a été adoptée en 1828 à New York pendant l'épidémie de variole pour encourager les gens à se faire soigner. Diverses décisions juridiques ont protégé la confidentialité des informations sur les soins de santé, 21 tout comme certaines lois fédérales et étatiques.

La confidentialité des renseignements sur les soins de santé est également protégée parce que la divulgation de l'état de santé d'une personne peut lui causer du tort. Un autre ensemble de principes juridiques - ceux qui pénalisent la discrimination (voir ci-dessous) - protègent les personnes contre les utilisations déloyales de certaines informations.

Équité

Analyse éthique

Les questions de justice, d'impartialité et d'équité surgissent dans plusieurs actions, pratiques et politiques relatives aux tests génétiques. Il est désormais courant de distinguer la justice formelle de la justice substantielle. La justice formelle exige de traiter des cas similaires de manière similaire. Les normes de justice substantielle ou matérielle établissent l'identité des similitudes et des différences pertinentes et les réponses appropriées à ces similitudes et différences. Par exemple, une société doit déterminer si elle doit distribuer une ressource rare telle que les soins de santé en fonction des différences de besoins, de valeur sociale ou de capacité de payer des personnes.

Une question cruciale est de savoir si les troubles génétiques ou les prédispositions constituent une base pour bloquer l'accès à certains biens sociaux, tels que l'emploi ou l'assurance maladie. La plupart des conceptions de la justice dictent que l'emploi soit basé sur la capacité d'accomplir des tâches particulières de manière efficace et sûre. Pour ces conceptions, il est injuste de refuser un emploi à quelqu'un qui possède les qualifications requises mais qui est également atteint d'une maladie génétique. Fréquemment, ces questions d'emploi se chevauchent avec des questions d'assurance-maladie. Les pratiques de souscription médicale dans l'assurance maladie reflètent ce que l'on appelle souvent « l'équité actuarielle », c'est-à-dire le regroupement de ceux présentant des risques similaires afin que les assureurs puissent prévoir avec précision les coûts et fixer des taux de prime justes et suffisants. Bien que l'équité actuarielle puisse être intuitivement attrayante, les critiques soutiennent qu'elle n'exprime pas l'équité morale ou sociale. Selon Norman Daniels, il existe « une nette inadéquation entre les pratiques de souscription standard et la fonction sociale de l'assurance maladie » lorsqu'il s'agit de fournir aux individus des ressources pour accéder aux soins de santé 22 (voir chapitre 7).

L'argument fondamental pour exclure la discrimination génétique dans l'assurance-maladie équivaut à un argument pour établir un droit aux soins de santé. L'une des questions centrales dans les débats sur la répartition des soins de santé est le point de vue

« loterie naturelle », en particulier, une « loterie génétique ». 23 La métaphore d'une loterie suggère que les besoins de santé résultent en grande partie d'une loterie naturelle impersonnelle et ne sont donc pas mérités. Mais même si les besoins de santé sont largement immérités en raison du rôle du hasard, la réponse de la société à ces besoins peut varier, comme le note H. Tristram Engelhardt, selon qu'elle considère ces besoins comme injuste ou comme malheureux. 24 Si les besoins de santé sont malheureux, mais pas injustes, ils peuvent faire l'objet d'une compassion individuelle ou sociale. D'autres individus, des associations bénévoles et même la société peuvent être motivés par la compassion pour essayer de répondre à ces besoins. Si, toutefois, les besoins sont considérés comme injustes et malheureux, la société peut avoir le devoir de justice d'essayer de répondre à ces besoins.

L'un des principaux arguments en faveur de la fourniture par la société d'un minimum de soins de santé décents est que, en général, les besoins de santé sont répartis de manière aléatoire et imprévisible, ainsi qu'écrasants lorsque surviennent des crises sanitaires. 25 En raison de ces caractéristiques des besoins de santé, beaucoup soutiennent qu'il est inapproprié de répartir les soins de santé en fonction du mérite, de la contribution sociétale ou même de la capacité de payer. Une autre version de l'argument de l'équité soutient que les besoins de santé représentent des écarts par rapport au fonctionnement normal des espèces et privent les gens d'une juste égalité des chances. Ainsi, l'équité exige que les soins de santé « maintiennent, restaurent ou compensent la perte d'un fonctionnement normal » afin d'assurer une juste égalité des chances. 26

Plusieurs membres du comité se sont dits préoccupés par le fait que ces arguments avancés sont quelque peu affaiblis par le fait qu'un certain nombre de maladies ne sont pas le résultat d'événements aléatoires, mais sont provoquées ou exacerbées par des habitudes inutiles telles que le tabagisme et la consommation excessive d'alcool. Alors que notre société et d'autres tentent de décourager de telles habitudes par l'éducation et la fiscalité, il est généralement admis que l'accès à des soins de santé complets doit être assuré une fois que la maladie se développe. Si une tendance à l'abus d'alcool, par exemple, devait avoir une prédisposition génétique, un argument supplémentaire pourrait être avancé pour fournir le même niveau de soins de santé à tous puisqu'une personne ne choisit pas ses propensions génétiques.

L'argument selon lequel la société devrait garantir ou fournir un minimum décent de soins de santé à tous les citoyens et résidents indique une orientation pour la politique de santé, mais il ne détermine pas exactement combien de soins de santé la société devrait fournir par rapport aux autres biens qu'elle recherche également. Et, dans le budget des soins de santé, il y aura des questions d'allocation difficiles, y compris combien devrait être utilisé pour des maladies particulières et pour des traitements particuliers pour ces maladies. Les questions d'attribution ne peuvent être résolues dans l'abstrait. Dans les sociétés démocratiques, ils devraient être résolus par des processus politiques qui expriment la volonté du public. En spécifiant et en mettant en œuvre une conception d'un minimum décent, d'un niveau adéquat ou d'un partage équitable des soins de santé dans un contexte de ressources limitées, comme l'a noté la Commission présidentielle en 1983, il est raisonnable qu'une société se tourne vers des politiques justes et démocratiques. procédures à choisir parmi des conceptions alternatives de soins de santé adéquats, et compte tenu de « la grande imprécision de la notion de soins de santé adéquats . il est particulièrement important que les procédures utilisées pour définir ce niveau soient perçues comme étant équitables ». 27

Probleme juridique

Le concept d'équité sert de fondement à une variété de doctrines et de lois juridiques. Certaines personnes nécessiteuses reçoivent des soins de santé, y compris certains services de génétique, dans le cadre de programmes gouvernementaux tels que Medicaid (voir chapitre 7). En outre, certains efforts législatifs ont été déployés pour interdire la discrimination fondée sur le génotype. Par exemple, certains États ont des lois interdisant la discrimination dans l'emploi fondée sur le génotype. 28 Et presque toutes les personnes de plus de 65 ans sont considérées comme ayant droit aux soins (au titre de l'assurance-maladie).

PRATIQUE ACTUELLE DE LA PROTECTION EN GÉNÉTIQUE

Le développement des tests génétiques a soulevé de nombreuses inquiétudes concernant l'autonomie, la confidentialité, la vie privée et l'équité qui sont exacerbées par la diversité des contextes dans lesquels ces tests sont effectués, le volume considérable de tests qui pourraient être proposés, les nombreuses utilisations qui peuvent en être faites. des résultats des tests et la variété des institutions qui stockent l'information génétique. À ce jour, la plupart des tests génétiques ont été effectués dans le contexte de la reproduction ou avec des nouveau-nés, pour identifier des troubles graves qui affecteront actuellement ou bientôt le fœtus ou le nourrisson. Cependant, les types de conditions génétiques ou de prédispositions qui peuvent potentiellement être testés sont beaucoup plus larges que ceux qui signalent des maladies graves et imminentes. Ceux-ci incluent des caractéristiques (telles que le sexe ou la taille) qui ne sont pas des maladies, une susceptibilité potentielle aux maladies si la personne entre en contact avec des stimuli environnementaux particuliers, et des indications qu'une personne actuellement asymptomatique souffrira plus tard dans la vie d'une maladie débilitante telle que la maladie de Huntington . Les anomalies génétiques pouvant être testées varient considérablement dans leurs manifestations, leur gravité, leur traitabilité et leur signification sociale. La capacité des gens à se définir, à gérer leur destin et leur image de soi dépendra dans une large mesure du contrôle qu'ils ont sur le fait qu'eux-mêmes et d'autres parviennent à connaître leurs caractéristiques génétiques.

La plupart des tests médicaux sont effectués dans le cadre d'une relation médecin-patient. Avec les tests génétiques, cependant, la gamme potentielle de contextes dans lesquels ils peuvent être entrepris est large. Déjà, dans le contexte de la santé publique, plus de 4 millions de nouveau-nés sont testés annuellement pour les troubles métaboliques afin qu'un traitement efficace puisse être initié dans quelques centaines. Les chercheurs invitent les gens à participer à des études familiales et à subir des tests génétiques, y compris la collecte d'échantillons d'ADN pour des analyses présentes ou futures. Il existe également un nombre croissant d'applications non médicales des tests génétiques. Dans le contexte de l'application de la loi, les tests ADN sont effectués pour tenter d'identifier les délinquants criminels. Au moins 17 États ont des programmes d'empreintes génétiques pour les criminels. 29 Les forces armées collectent des échantillons d'ADN de tous les membres de l'armée, dont l'objectif principal est d'identifier les corps des soldats décédés.Les employeurs et les assureurs peuvent exiger que les personnes subissent des tests de dépistage de troubles génétiques à des fins d'exclusion. L'un des défis politiques posés par ce large éventail de paramètres de test est que bon nombre des

les précédents sur l'autonomie, la confidentialité et la vie privée ne s'appliquent qu'à la relation traditionnelle médecin-patient. Par exemple, certaines lois d'État régissant la confidentialité ne traitent que des informations fournies aux médecins et peuvent ne pas couvrir les informations fournies aux doctorants. chercheurs ou employeurs.

Il semble y avoir une grande variation entre les institutions et entre les prestataires quant à l'attention portée à l'autonomie, à la confidentialité et à la vie privée. Par exemple, certains obstétriciens reconnaissent l'autonomie de la patiente en leur fournissant des informations sur le dépistage de l'alpha-foetoprotéine sérique maternelle (MSAFP) mais en reconnaissant le droit de la patiente de décider de se soumettre ou non au test. D'autres obstétriciens effectuent le test sur du sang prélevé sur la femme à d'autres fins, de sorte que la femme ne sait même pas qu'elle a fait l'objet du test à moins que l'obstétricien ne lui annonce la mauvaise nouvelle qu'elle a eu un résultat anormal.

Les généticiens diffèrent quant à l'importance qu'ils accordent à la confidentialité des résultats des tests génétiques. Dans une enquête menée par Dorothy Wertz et John Fletcher, 30 nombreux généticiens ont suggéré qu'il y avait au moins quatre situations dans lesquelles ils violeraient la confidentialité et divulgueraient des informations génétiques sans la permission du patient, même en cas de refus du patient : (1) 54 % ont déclaré qu'ils divulguer à un proche le risque de maladie de Huntington (2) 53 pour cent ont dit qu'ils divulguent le risque d'hémophilie A (3) 24 pour cent ont dit qu'ils divulguent des informations génétiques à l'employeur d'un patient et (4) 12 pour cent ont dit qu'ils divulgueraient de telles informations à l'assureur du patient. Les médecins de soins primaires peuvent être encore plus susceptibles de divulguer de telles informations. 31 Les prestataires de soins de santé devraient expliquer à l'avance leurs politiques de divulgation, y compris pour la divulgation aux proches.

Les institutions qui stockent des échantillons d'ADN 32 ou stockent les résultats de tests génétiques diffèrent également par le degré de respect qu'elles accordent à l'autonomie, à la confidentialité et à la vie privée. 33 Certains établissements effectuent des tests supplémentaires sur des échantillons d'ADN sans la permission de la personne qui a fourni l'échantillon. Certains partagent des échantillons avec d'autres institutions. Certains stockent des échantillons ou des informations avec des identifiants attachés, plutôt que de manière anonyme. En effet, les conditions de stockage elles-mêmes sont très différentes. Certains programmes de dépistage néonatal stockent les papiers filtres dans un environnement sécurisé à température contrôlée, tandis que d'autres les empilent simplement dans un classeur ou un placard de rangement. Les programmes diffèrent également par la durée pendant laquelle l'échantillon ou les résultats des tests sont conservés.

Une fois que le matériel ADN a été soumis, il existe peu de garanties concernant les autres utilisations présentes ou futures qui peuvent être faites du matériel. L'ADN des taches de sang recueillies pour le dépistage néonatal peut désormais être extrait pour des tests supplémentaires. 34 Aucune norme ou garantie n'existe actuellement pour régir l'utilisation appropriée de l'analyse de l'ADN et le stockage des tests de dépistage néonatals. Ces possibilités soulèvent des questions sur la nécessité d'obtenir le consentement pour des utilisations supplémentaires et ultérieures (d'autant plus que le consentement n'est presque jamais obtenu initialement dans le dépistage néonatal), ainsi que sur le devoir de prévenir si des troubles sont détectés dans le sang en utilisant le nouvel ADN. techniques d'essai d'extraction.

La question de la confidentialité des informations génétiques sera soulignée avec

l'introduction des « cartes à mémoire optique », un appareil de la taille d'une carte de crédit qui stocke des informations médicales. 35 Ces cartes ont déjà été introduites pour être utilisées dans les centres de santé de la ville de Houston. personne et, à l'avenir, d'inclure tout le génome d'une personne.

Une législation du Congrès a été introduite qui obligerait tous les patients à utiliser des cartes mémoire optiques. Ce projet de loi, le Medical and Health Insurance Information Reform Act de 1992, exigerait un système de communication entièrement électronique entre les prestataires de soins de santé et les assureurs. Un tel système serait basé soit sur la carte mémoire optique (avec une puce capable de stocker des données) soit sur une carte similaire à une carte de guichet automatique (qui donne simplement accès à des données stockées ailleurs).

APPLICATION DES PRINCIPES AU TEST GÉNÉTIQUE

Les principes d'autonomie, de respect de la vie privée, de confidentialité et d'équité accordent une grande importance au droit des individus de prendre des décisions personnelles sans ingérence. Cela est dû, en partie, à l'importance accordée aux individus dans notre culture et notre système juridique. Cependant, les droits individuels ne sont pas illimités, et le domaine de la génétique soulève d'importantes questions de savoir où s'arrêtent les droits individuels et où commencent les responsabilités envers un groupe, comme sa famille ou la société dans son ensemble.

La médecine est généralement pratiquée dans cette culture des droits individuels (avec des dispositions prévoyant le droit des patients de refuser un traitement et le droit de contrôler la diffusion d'informations médicales les concernant), mais il y a eu des circonstances dans lesquelles le modèle médical a été supplanté par la santé publique. modèle, qui encourage la la prévention par exemple, en exigeant que certaines interventions médicales (telles que les vaccinations) soient entreprises et en avertissant les individus des risques pour la santé (par exemple, par des campagnes d'éducation contre le tabagisme ou par la recherche des contacts en ce qui concerne les maladies vénériennes). Certains commentateurs ont suggéré que le modèle de santé publique soit appliqué à la génétique 36 , avec un dépistage génétique obligatoire et même l'avortement obligatoire des fœtus gravement atteints. Une mesure connexe pourrait avertir les gens de leur risque de troubles génétiques.

Cependant, l'application du modèle de santé publique à la génétique présente plusieurs difficultés. Certaines maladies infectieuses mettent potentiellement la société dans son ensemble en danger immédiat puisque les maladies peuvent être transmises à un grand nombre de personnes en peu de temps. Les victimes potentielles sont des êtres humains existants qui peuvent être de parfaits étrangers pour la personne affectée. Contrairement aux maladies infectieuses, la transmission de maladies génétiques ne représente pas une menace immédiate pour la société. Alors que les maladies infectieuses peuvent causer une dévastation rapide à une communauté, la transmission de troubles génétiques à la progéniture n'a pas nécessairement un effet néfaste immédiat, mais crée plutôt un risque potentiel pour une génération future dans la société. 37 États-Unis

Les arrêts de la Cour suprême portant sur les droits fondamentaux ont conclu qu'un préjudice futur n'est pas un intérêt de l'État aussi impérieux qu'un préjudice immédiat. 38

De plus, le concept même de « prévention » ne s'adapte pas facilement à la plupart des maladies génétiques. Dans le cas du dépistage néonatal de la PCU, le traitement peut prévenir l'arriération mentale. Cependant, avec de nombreuses maladies génétiques aujourd'hui, la maladie génétique elle-même n'est pas empêchée, mais plutôt la naissance d'un individu particulier atteint de la maladie (par exemple, lorsqu'un couple, dont chacun est hétérozygote pour une maladie récessive grave, choisit de ne pas concevoir ou choisir d'interrompre la grossesse d'un fœtus homozygote pour la maladie). Ce type de prévention ne peut pas être considéré de la même manière que la prévention de la rougeole ou de la syphilis, par exemple. Il existe une grande variation entre les personnes dans leur vision du handicap et de ce qui constitue un trouble à « prévenir ». De nombreuses personnes accueilleront un enfant trisomique ou fibro-kystique dans leur famille. En outre, certaines personnes ont des objections religieuses ou morales personnelles à l'avortement, même le dépistage obligatoire du statut de porteur ou le dépistage prénatal sans avortement obligatoire peut être contesté parce que les personnes qui s'opposent à l'avortement craignent que le taux d'avortement augmente parmi ceux de la population générale qui connaître les risques génétiques pour leur fœtus. De plus, certaines personnes présentant un handicap ou un risque génétique particulier peuvent considérer les tests génétiques obligatoires pour ce risque ou ce handicap comme une tentative d'éradiquer leur espèce, comme un désaveu de leur valeur.

Les tests génétiques obligatoires peuvent également avoir des effets dévastateurs sur les personnes testées. Contrairement aux maladies infectieuses (qui peuvent être considérées comme externes à la personne), les maladies génétiques peuvent être considérées par les gens comme une partie insoluble de leur nature. Les personnes qui apprennent, contre leur gré, qu'elles sont porteuses d'un gène défectueux peuvent se considérer comme défectueuses. Ce préjudice est aggravé s'ils n'ont pas choisi d'apprendre l'information volontairement. Cette atteinte à l'identité personnelle est moins probable avec les maladies infectieuses, bien que le sida et l'herpès génital (par exemple) puissent également avoir un impact négatif sur l'image de soi. De plus, la plupart des défauts génétiques, contrairement à la plupart des maladies infectieuses, ne peuvent généralement plus être corrigés. 39 Ainsi, la révélation non sollicitée qui se produit par le biais de tests génétiques obligatoires peut hanter la personne tout au long de sa vie et peut avoir des répercussions généralisées dans la famille, y compris chez d'autres personnes à risque ou apparentées en tant que partenaires. L'information peut servir de base à la discrimination contre l'individu.

De plus, les préoccupations politiques soulevées par les tentatives d'arrêter la transmission des maladies génétiques diffèrent de celles adressées aux maladies infectieuses, car les maladies génétiques peuvent affecter différemment des personnes de races ou d'origines ethniques différentes. Pour cette raison, certains commentateurs contestent l'applicabilité du modèle des maladies infectieuses aux actions gouvernementales concernant les troubles génétiques. Catherine Damme note que « contrairement aux maladies infectieuses qui [généralement] ne connaissent pas de frontières ethniques, raciales ou de genre, les maladies génétiques sont le résultat de l'hérédité »&mdashlaissant ouverte la possibilité d'actions gouvernementales discriminatoires. 40

Le gouvernement a le pouvoir discrétionnaire quant aux maladies infectieuses auxquelles il s'attaque. Par exemple, il peut décider d'exiger un dépistage de la syphilis mais pas

chlamydia, ou d'exiger des vaccinations contre la variole mais pas contre la diphtérie. L'action gouvernementale concernant les maladies génétiques est susceptible d'être considérée de manière très différente, en particulier en ce qui concerne les troubles pour lesquels il n'existe pas de traitement efficace et, par conséquent, la seule procédure médicale disponible est l'avortement d'un fœtus atteint. Les groupes minoritaires qui ont été victimes de discrimination dans le passé peuvent considérer un programme de dépistage qui cible uniquement les troubles qui surviennent au sein de leur groupe racial ou ethnique comme une attaque supplémentaire, et peuvent considérer l'abstention de reproduction ou l'avortement de la progéniture sur la base d'informations génétiques comme une forme de génocide. 41

Les commentateurs qui soutiennent que les précédents en matière de maladies infectieuses justifient le dépistage génétique obligatoire ne reconnaissent pas que même dans le cas des maladies infectieuses, très peu de procédures médicales sont obligatoires pour les adultes. Les adultes ne sont pas obligés de demander un diagnostic et un traitement médical même s'ils souffrent d'une maladie infectieuse traitable. Les lois qui exigeaient un dépistage obligatoire des maladies infectieuses avant le mariage (par exemple, pour les maladies vénériennes) sont abrogées. Par exemple, New York a aboli ses exigences en matière de dépistage de la gonorrhée et de la syphilis avant le mariage. L'une des raisons de l'abolition des exigences était qu'elles n'étaient pas le moyen le plus approprié d'atteindre la population à risque. 42

Rendre obligatoire le diagnostic et le traitement des troubles génétiques est particulièrement problématique lorsque le concept de maladie est si flexible. Arno Motulsky a noté que « [l]a définition précise de la « maladie », quelle que soit son étiologie, est difficile. » 43 Il note que des maladies telles que l'hypertension artérielle et l'arriération mentale sont basées sur des seuils arbitraires. David Brock a également noté que la plupart des troubles se situent entre les extrêmes de la maladie de Tay-Sachs et de l'alcaptonurie, ce que conseille un médecin "dépend autant des préjugés éthiques du médecin que de son expérience médicale". 44

Malgré le fait que le modèle de santé publique ne correspond pas à la situation de la génétique, le modèle des droits individuels ne doit pas être considéré comme absolu. Il existe certaines situations dans lesquelles les valeurs d'autonomie, de vie privée, de confidentialité et d'équité devraient céder le pas pour éviter de nuire gravement à autrui. Déterminer les exceptions à ces principes généraux n'est cependant pas chose aisée. Il peut y avoir des cas dans lesquels des dommages peuvent être évités en violant l'un de ces principes, mais dans lesquels la valeur du respect des principes l'emportera néanmoins sur les chances d'éviter les dommages. Dans chaque cas, il sera nécessaire d'évaluer plusieurs facteurs : Quelle est la gravité du préjudice à éviter ? Violer l'un des principes est-il le meilleur moyen d'éviter le mal ? Quels seront les risques médicaux, psychologiques et autres de la violation du principe ? Quels seront les coûts financiers de la violation du principe?

La section suivante aborde les problèmes soulevés par l'application de ces principes&mdashautonomie, vie privée, confidentialité et équité&mdashin dans les contextes de la génétique clinique, d'autres pratiques médicales, de la recherche génétique, etc. Il fournit également des orientations pour déterminer les circonstances appropriées pour les exceptions à ces principes. Le chapitre se termine par les recommandations du comité sur ces questions.

ENJEUX DES TESTS GÉNÉTIQUES

Autonomie

Un moyen important d'assurer l'autonomie en matière de tests génétiques est de fournir des informations adéquates sur lesquelles une personne peut prendre la décision de se soumettre ou non à des tests. Un consentement éclairé approprié en médecine implique généralement la présentation d'informations sur les risques, les avantages, l'efficacité et les alternatives à la procédure entreprise. De plus, des décisions et des lois récentes ont reconnu l'importance de la divulgation de tout conflit d'intérêts potentiel que pourrait avoir le professionnel de la santé qui recommande le test, comme un intérêt financier dans l'établissement vers lequel le patient est orienté. Dans le contexte de la génétique, cela inclurait la divulgation des participations ou de la propriété du laboratoire, la dépendance vis-à-vis du remboursement des tests pour couvrir les frais de conseil, les brevets, etc. Cela inclurait également la divulgation de toute utilisation ultérieure prévue des échantillons de tissus, même si ces utilisations doivent être anonymes.

Divers types d'informations sont pertinents pour les personnes qui tentent d'exercer leur autonomie en décidant de se soumettre ou non à des tests génétiques. Cela comprend des informations sur la gravité, la variabilité potentielle et la traitabilité du trouble testé. Si, par exemple, un test de statut de porteur est proposé pour une femme enceinte ou un test prénatal est proposé pour son fœtus, il faut lui dire si le trouble en question peut être prévenu ou traité, ou si elle devra prendre une décision concernant abandonner ou non (voir chapitres 2, 4 et 5). Les lignes directrices sur le consentement éclairé proposées pour la recherche impliquant des tests génétiques suggérées par l'Alliance of Genetic Support Groups constituent un excellent point de départ pour l'élaboration de politiques de consentement éclairé dans le domaine de la génétique (voir chapitre 4).

Le développement potentiel des tests multiplex ajoute une autre difficulté à la question du consentement éclairé pour les tests génétiques. Si 100 troubles sont testés à partir du même échantillon de sang, il peut être difficile d'appliquer le modèle actuel de consentement éclairé dans lequel un fournisseur de soins de santé donne des informations sur chaque trouble et l'efficacité de chaque test au patient avant le test. La difficulté d'appliquer les mécanismes traditionnels d'obtention du consentement éclairé n'excuse cependant pas le non-respect de l'autonomie et du besoin d'information du patient. De nouveaux mécanismes devront peut-être être développés pour protéger ces droits. Il sera possible de faire rapporter les résultats au médecin et au patient uniquement sur les tests (ou types de tests) choisis par le patient. Les choix peuvent être faits par le patient, en se basant par exemple sur l'apprentissage par le patient par un programme informatique des différents troubles et des différents tests. Ou les choix peuvent être faits selon des catégories générales&mdashpar exemple, le patient peut choisir de subir un test multiplex mais choisir ne pas être informé des résultats des tests de dépistage des troubles non traitables ou évitables 45 (voir chapitres 1, 3 et 4).

En plus de reconnaître que les gens ont droit à l'information avant

ils prennent des décisions, une deuxième application du principe d'autonomie vient avec la reconnaissance que la décision de participer à des tests génétiques et à d'autres services génétiques doit être volontaire. Le volontariat a été un principe reconnu dans les recommandations et pratiques passées impliquant la génétique. Ceci est conforme au droit reconnu aux adultes compétents de refuser une intervention médicale, ainsi qu'au droit de refuser même la présentation de renseignements médicaux dans le contexte du consentement éclairé. 46 Si, par exemple, il devient possible de dépister avec précision les cellules fœtales isolées du sang d'une femme enceinte afin de déterminer le statut génétique du fœtus, les services de santé publique des États pourraient être intéressés à exiger le test au motif qu'il s'agit d'un procédure invasive qui peut fournir des informations à la femme (la conduisant peut-être à avorter un fœtus atteint et à économiser l'argent de l'État pour les soins de ce nourrisson). L'imposition d'un tel test, cependant, serait un manque de respect pour l'autonomie de la femme et violerait son droit de prendre des décisions en matière de procréation.

Problèmes particuliers liés au dépistage et au dépistage des enfants

L'expansion des tests disponibles favorisée par le projet du génome humain présentera des problèmes compliqués en ce qui concerne le test des nouveau-nés et des autres enfants. Bien qu'il existe des précédents juridiques clairs stipulant que les adultes sont libres de refuser même des tests et des traitements potentiellement bénéfiques, les précédents juridiques prévoient que les enfants peuvent être traités sans leur consentement (et malgré le refus de leurs parents) pour éviter un préjudice grave imminent. La Cour suprême des États-Unis a déclaré que, si les parents sont libres de faire d'eux-mêmes des martyrs, ils ne sont pas libres de faire des martyrs de leurs enfants. 47 L'intervention médicale malgré l'objection des parents a été autorisée dans des situations où la vie d'un enfant était en danger imminent et où le traitement présentait peu de risque en soi. 48 Des transfusions sanguines ont été ordonnées pour les enfants des Témoins de Jéhovah alors que la vie de l'enfant était en danger imminent. 49

Tous les États ont des programmes pour dépister les nouveau-nés pour certaines erreurs innées du métabolisme pour lesquelles une intervention précoce avec traitement offre un avantage médical clair à l'enfant, comme la phénylcétonurie. Actuellement, les lois d'au moins deux juridictions (le District de Columbia et le Maryland) prévoient clairement que le dépistage néonatal est volontaire. 50 Dans au moins deux États (Montana et Virginie-Occidentale), le dépistage est obligatoire et il n'y a aucune disposition légale pour l'objection ou le refus parental fondé sur des motifs religieux. 51 Dans le reste des États, il existe des motifs de refus parental pour des raisons religieuses ou autres.Cependant, bien que la majorité des États autorisent l'objection au dépistage pour certains motifs, très peu de lois exigent que les parents ou tuteurs d'un enfant soient suffisamment informés pour pouvoir choisir si leur enfant doit ou non se soumettre au dépistage ou se faire dire qu'ils ont le droit de s'opposer. Deux États (Missouri et Caroline du Sud) prévoient des sanctions pénales pour les parents qui refusent le dépistage néonatal de leurs enfants. 52

L'idée derrière le dépistage obligatoire des nouveau-nés est bienveillante et vise à faire en sorte que tous les enfants bénéficient du dépistage de la PCU et de l'hypothyroïdie,

pour lesquels un traitement précoce peut faire une différence considérable dans le bien-être de l'enfant en prévenant le retard mental. Pourtant, il y a peu de preuves qu'il est nécessaire de rendre un programme de dépistage néonatal obligatoire pour s'assurer que les enfants sont dépistés dans le cadre du programme. Des études récentes montrent que les quelques États dotés de programmes de dépistage volontaire des nouveau-nés dépistent un pourcentage plus élevé de nouveau-nés que certains États dotés de programmes de dépistage obligatoire des nouveau-nés pour 1990, les programmes volontaires ont déclaré atteindre 100 pour cent des nouveau-nés dans leurs États, tandis que certains États dotés de programmes obligatoires déclarent atteindre 98 pour cent, et certains même moins de 96 pour cent. 53 Des recherches pertinentes ont suggéré que même lorsqu'un programme de dépistage néonatal est entièrement volontaire et que les parents peuvent refuser pour une raison quelconque, le taux de refus réel est assez faible, environ 0,05 % (27 sur 50 000 mères). Dans cette étude, la plupart des infirmières ont indiqué qu'il ne fallait qu'une à cinq minutes pour informer une mère du dépistage néonatal. 54

Le dépistage néonatal de la PCU&mdashcomme une transfusion sanguine nécessaire pour un enfant malgré le refus des parents&mdasha été justifié sur la base de la doctrine juridique de parens patriae, où l'État intervient pour ordonner une intervention visant à protéger un enfant contre un préjudice important et imminent. À l'ère du projet du génome humain, lorsque des tests supplémentaires sont en cours de développement, certaines personnes font la promotion du dépistage néonatal en partie pour des bénéfices moins immédiats et moins clairs. Les lignes directrices proposées ont suggéré qu'un autre avantage du dépistage néonatal "pourrait prendre la forme d'une inscription dans des registres pour un conseil reproductif ultérieur (PCU matérielle) ou d'une surveillance des phénotypes (hyperplasie congénitale des surrénales)". 55 Pour atteindre un tel résultat, les enfants résultants devraient être suivis jusqu'à l'âge où le conseil en matière de reproduction est approprié&mdashor lorsque les symptômes se manifestent&mdasha tâche intimidante dans cet âge de mobilité.

Les premiers programmes de dépistage néonatal concernaient des troubles pour lesquels un traitement précoce du nouveau-né était efficace. Cependant, de plus en plus, des tests sont suggérés pour les troubles incurables. Dans de tels cas, la justification n'est pas l'avantage pour le nouveau-né mais l'avantage pour les parents pour les futurs plans de reproduction. Pour ces raisons, plusieurs pays et certains États des États-Unis (par exemple, la Pennsylvanie) et dépistent les nouveau-nés pour la dystrophie musculaire de Duchenne. Cette intervention médicale n'a aucun bénéfice médical immédiat pour le nouveau-né, et le dépistage des porteurs des parents pourrait être obtenu par d'autres méthodes, même lorsque (comme dans le cas de la myopathie de Duchenne et d'autres affections) ils ne réalisent pas qu'ils sont à risque.

De plus, le dépistage chez les nouveau-nés de gènes de troubles incurables ou de statut de porteur peut présenter des inconvénients. Les enfants peuvent recevoir des informations qu'à l'âge du consentement, ils préféreraient ne pas avoir. Les parents pourraient les traiter différemment si les résultats sont positifs. Les parents peuvent stigmatiser ou rejeter les enfants ayant des gènes anormaux, ou peuvent être moins disposés à consacrer des ressources financières à l'éducation ou à d'autres avantages pour ces enfants. De plus, la publication des résultats des tests peut les rendre non assurables, inemployables et non mariables.

Le caractère volontaire du dépistage néonatal présente des avantages supplémentaires. Dans-

former les parents au dépistage néonatal avant le test permet d'assurer la qualité : les parents peuvent vérifier si l'échantillon a bien été prélevé. Comme les enfants sortent de l'hôpital de plus en plus tôt, en raison des pressions exercées par les assurances, ils peuvent recevoir un résultat faussement négatif car les taux sanguins de phénylalanine n'ont pas encore suffisamment augmenté pour être détectés s'ils sont élevés. Des parents informés et motivés peuvent avoir besoin d'amener leurs bébés pour un dépistage après leur sortie de l'hôpital afin d'assurer un résultat de test précis. Le processus de consentement éclairé recommandé peut fournir l'éducation et la motivation nécessaires qui seront nécessaires pour rendre le voyage de retour bien meilleur que les programmes obligatoires.

À l'ère du postgénome, les gens seront confrontés à la possibilité de subir de nombreux autres tests génétiques au cours de leur vie et devront maîtriser une multitude d'informations génétiques pertinentes pour leur santé, leurs plans de reproduction et les choix qu'ils font sur ce qu'ils doivent faire. manger, où vivre et quels emplois prendre. Plus il y aura d'environnements dans lesquels ils pourront être informés sur la génétique, plus ils seront capables de prendre ces décisions. De plus, lorsque les programmes de dépistage néonatal sont volontaires, il y a plus de chances que les parents reçoivent à l'avance du matériel sur le trouble et aient des réponses à leurs questions, offrant ainsi la possibilité qu'ils le considèrent plus sérieusement et fassent un plus grand effort pour s'assurer que l'enfant reçoit un traitement approprié si une condition est détectée. La divulgation d'informations aux parents sur le dépistage néonatal avant le dépistage néonatal peut être un outil important pour l'éducation du public sur la génétique.

Le dépistage néonatal obligatoire ne doit être entrepris que s'il existe des preuves solides d'un bénéfice pour le nouveau-né d'un traitement efficace dès le plus jeune âge possible (par exemple, PCU et hypothyroïdie congénitale). Dans ce principe, le dépistage de la myopathie de Duchenne ne serait pas justifié. De plus, le dépistage obligatoire de la mucoviscidose chez les nouveau-nés ne serait actuellement pas justifié. 56 Une étude prospective en double aveugle dans le Wisconsin (la seule étude contrôlée sur le sujet) n'a pas trouvé de bénéfices de la détection précoce dans le dépistage néonatal de la mucoviscidose. En plus de son manque de bénéfice clair, le dépistage néonatal de la mucoviscidose présente un inconvénient évident. Le dépistage par nature est trop large dans le dépistage néonatal de la mucoviscidose, par exemple, "seulement 6,1% des nourrissons avec des premiers tests positifs [dans le programme du Colorado et du Wyoming] ont finalement été trouvés atteints de mucoviscidose au test de chlorure de sueur". 57 Pourtant, un cinquième des parents présentant des faux positifs au dépistage néonatal de la mucoviscidose « avaient une anxiété persistante au sujet de la santé de leurs enfants ». 58 Parmi les parents dont les nourrissons ont eu des rapports positifs initiaux, puis réfutés, de mucoviscidose dans l'étude du Wisconsin, 5 pour cent croyaient encore un an plus tard que leur enfant pourrait être atteint de mucoviscidose. 59 Une telle réaction peut influencer la relation des parents avec leur enfant. Un rapport sur le dépistage néonatal de la mucoviscidose dans le Wisconsin a indiqué que sur les 104 familles avec des faux positifs, 8 % prévoyaient de modifier leurs plans de reproduction et 22 % supplémentaires n'étaient pas sûrs qu'elles modifieraient leurs plans de reproduction. 60 En effet, en France, le dépistage néonatal-

Le programme de lutte contre la mucoviscidose a pris fin à la demande des parents qui s'opposaient au nombre élevé de faux positifs. 61 Le Danemark a arrêté le dépistage du déficit en alpha-1-antitrypsine en raison des effets négatifs à long terme sur les interactions mère-enfant associés à l'identification du déficit en alpha-l-antitrypsine du nourrisson. 62

Même dans les cas où un traitement est disponible pour un trouble détectable par le dépistage néonatal, il peut ne pas être d'un bénéfice sans équivoque s'il est commencé après l'apparition des symptômes. Le traitement des enfants identifiés par le dépistage de la maladie du sirop d'érable peut n'avoir au mieux qu'une efficacité limitée, et les parents peuvent être confrontés à un dilemme quant à savoir s'il faut ou non traiter. Même s'il existe des avantages hypothétiques, les programmes de dépistage néonatal doivent être examinés de près pour déterminer si les traitements nécessaires sont réellement fournis aux enfants. Dans les États qui soutiennent le dépistage mais pas le traitement, les familles peuvent ne pas avoir les moyens de payer le traitement et les enfants peuvent donc ne pas bénéficier du dépistage. De nombreux enfants atteints d'anémie falciforme, par exemple, ne reçoivent pas leur prophylaxie à la pénicilline nécessaire. 63 Bien que la plupart des États fournissent une éducation sur l'alimentation et la nutrition aux parents de nourrissons atteints de PCU, tous les États ne fournissent pas le régime essentiel coûteux ou d'autres aides alimentaires.

Au-delà de la question du dépistage des nouveau-nés dans les programmes parrainés par l'État, il existe des problèmes plus généraux concernant les tests génétiques des enfants en milieu clinique. Certaines technologies conçues pour identifier les personnes concernées fourniront également des informations sur le statut de porteur. Si un nourrisson est testé pour la drépanocytose, par exemple, le test révélera si le nourrisson est porteur. Dans ce cas, les informations sur le statut de porteur sont un sous-produit du test de drépanocytose, car l'obtention d'informations sur le statut de porteur n'est pas l'objectif principal du test. Des questions se posent quant à savoir si cette information doit être signalée aux parents du nourrisson.

L'un des avantages de rapporter l'information est qu'elle est pertinente pour les futurs plans de reproduction des parents. Si le nourrisson est porteur, au moins un des parents est porteur. Si les deux sont porteurs, ils courent un risque de 25 % d'avoir un enfant atteint. D'un autre côté, la communication de telles informations aux parents présente des inconvénients. À moins que l'éducation et le conseil ne soient disponibles, ils peuvent craindre à tort que l'enfant soit atteint d'une maladie liée au statut de porteur. Ils peuvent stigmatiser l'enfant ou le traiter autrement comme différent. De plus, la divulgation du statut de porteur de l'enfant peut entraîner des perturbations dans la famille si aucun des parents sociaux n'est porteur (ce qui indique le plus souvent qu'un autre homme a engendré l'enfant).

Étant donné que de nombreux tests peuvent être ajoutés dans un programme de dépistage néonatal à l'aide de la tache de papier filtre initiale, il peut être difficile de résister à la pression d'ajouter de nouveaux tests. Selon les directives de l'American Society of Human Genetics (ASHG), cependant, avant que les tests ne soient ajoutés, une analyse rigoureuse doit être effectuée pour déterminer qui en bénéficiera, qui subira un préjudice et qui y consentira. Dans les programmes publics de dépistage néonatal, des utilisations anonymes ultérieures d'échantillons à des fins de recherche peuvent être entreprises.

Caractère volontaire des utilisations ultérieures

De nombreux programmes nationaux de dépistage des nouveau-nés, ainsi que des installations de recherche et cliniques, stockent les taches de papier filtre ou d'autres échantillons d'ADN pendant de longues périodes après leur utilisation initiale dans les tests génétiques. Certains États utilisent des spots de dépistage néonatal pour expérimenter de nouveaux tests, et cela semblerait admissible tant que les échantillons ne sont pas identifiés et que les utilisations n'ont pas été anticipées avant le test initial. 64 Si les échantillons sont identifiés, l'autorisation de la personne sera requise. Cependant, les chercheurs ne constituent qu'un groupe qui pourrait vouloir accéder aux spots de dépistage néonatal. De tels endroits intéressent les responsables de l'application des lois. Dans un cas, la police a contacté un laboratoire de dépistage des nouveau-nés alors qu'elle tentait d'identifier une jeune victime de meurtre.

L'American Society of Human Genetics a publié une déclaration sur les banques d'ADN et les banques de données ADN en 1990. 65 L'ASHG a recommandé que les objectifs pour lesquels les échantillons sont prélevés pour l'analyse de l'ADN soient définis à l'avance :

Accès ultérieur aux échantillons d'ADN ou aux profils de autre les fins ne devraient être autorisées que lorsque (a) un tribunal ordonne la divulgation des informations, (b) les données doivent être étudiées de manière anonyme, ou (c) la personne auprès de laquelle l'échantillon a été obtenu fournit une autorisation écrite. En général, quelle que soit la finalité pour laquelle elles ont été recueillies, ces informations doivent bénéficier au moins de la confidentialité qui est accordée aux dossiers médicaux. 66

Confidentialité

La confidentialité vise à encourager la libre circulation des informations entre le patient et le médecin afin que la maladie du patient puisse être traitée de manière adéquate. La protection de la confidentialité est également justifiée en tant que question de santé publique, car les personnes malades peuvent ne pas rechercher des services médicaux en premier lieu si la confidentialité n'est pas protégée. D'un point de vue juridique, la confidentialité est généralement protégée dans la relation médecin-patient. Cependant, les tests génétiques peuvent ne pas toujours se produire dans le cadre d'une relation médecin-patient : un non-M.D. le scientifique peut entreprendre les tests, ou le dépistage peut avoir lieu dans le cadre de l'emploi. De plus, ce n'est pas seulement le résultat du test qui soulève des inquiétudes quant à la confidentialité. L'échantillon lui-même peut être stocké (comme dans les banques d'ADN ou les études de liaison familiale) pour une utilisation future.

L'information génétique est différente des autres informations médicales. Il révèle non seulement une maladie potentielle ou d'autres risques pour le patient, mais également des informations sur les risques potentiels pour les enfants et les parents de la personne. Le fait que les généticiens puissent souhaiter protéger des tiers contre des dommages en violant la confidentialité et en divulguant les risques aux proches est mis en évidence dans l'étude de Wertz et Fletcher, citée plus haut, dans laquelle la moitié des généticiens interrogés divulguent des informations aux proches sur le refus d'un patient. Le désir du généticien de divulguer est basé sur l'idée que l'information aidera le parent à éviter tout préjudice. Pourtant, cette étude a indiqué qu'environ le même nombre de généticiens divulgueraient au parent lorsque le


Inventaires de personnalité

De nombreux inventaires de personnalité utilisés dans la planification de carrière sont basés sur la théorie de la personnalité du psychiatre Carl Jung. Il croyait que quatre paires de préférences opposées – la façon dont les individus choisissent de faire les choses – constituaient la personnalité des gens. Ce sont l'extraversion et l'introversion (comment on énergise), la sensation et l'intuition (comment on perçoit l'information), la pensée ou le sentiment (comment on prend des décisions), et le jugement et la perception (comment on vit sa vie). Une préférence de chaque paire constitue le type de personnalité d'un individu.

Les conseillers d'orientation utilisent souvent les résultats d'évaluations basées sur la théorie de la personnalité jungienne, comme l'indicateur de type Myers-Briggs (MBTI), pour aider les clients à choisir une carrière. Ils croient que les individus ayant un type de personnalité particulier sont mieux adaptés à des professions spécifiques. Un exemple serait qu'un introverti ne ferait pas bien dans une carrière qui l'oblige à être entouré d'autres personnes tout le temps.


Informations sur l'auteur

Affiliations

deCODE génétique/Amgen, Inc., Reykjavik, Islande

Rosa B. Thorolfsdottir, Gardar Sveinbjornsson, Patrick Sulem, Stefan Jonsson, Gisli H. Halldorsson, Pall Melsted, Erna V. Ivarsdottir, Olafur B. Davidsson, Ragnar P. Kristjansson, Gudmar Thorleifsson, Anna Helgadottir, Solveig Gretarsdottir, Gudmundur Sridmundur Rajamani, Vinicius Tragante, Bjarni V. Halldorsson, Ingileif Jonsdottir, David O. Arnar, Unnur Thorsteinsdottir, Daniel F. Gudbjartsson, Hilma Holm et Kari Stefansson

Faculté de médecine, Université d'Islande, Reykjavik, Islande

Rosa B. Thorolfsdottir, Bjarni Torfason, Ingileif Jonsdottir, David O. Arnar, Unnur Thorsteinsdottir et Kari Stefansson

Département de médecine interne, Division de médecine cardiovasculaire, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis

Jonas B. Nielsen & Cristen J. Willer

Département de génétique humaine, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis

Jonas B. Nielsen & Cristen J. Willer

École d'ingénierie et de sciences naturelles, Université d'Islande, Reykjavik, Islande

Pall Melsted & amp Daniel F. Gudbjartsson

Service de chirurgie cardiothoracique, Hôpital universitaire de Landspitali, Reykjavik, Islande

Bjarni Torfason & Atli S. Valgardsson

Département de médecine, Hôpital régional d'Akureyri, Akureyri, Islande

Département de Cardiologie, Division Coeur & Poumons, Centre Médical Universitaire d'Utrecht, Université d'Utrecht, Utrecht, Pays-Bas

Vinicius Tragante & Folkert W. Asselbergs

Centre de recherche HUNT, Département de santé publique et de médecine générale, Université norvégienne des sciences et technologies, Levanger, Norvège

Oddgeir L. Holmen & Kristian Hveem

KG. Centre Jebsen d'épidémiologie génétique, Département de santé publique, Université norvégienne des sciences et technologies, Trondheim, Norvège

Oddgeir L. Holmen et Kristian Hveem

Département de cardiologie, Hôpital universitaire St. Olav, Trondheim, Norvège

Centre Durrer pour la recherche cardiovasculaire, Institut de cardiologie des Pays-Bas, Utrecht, Pays-Bas

Institute of Cardiovascular Science, Faculté des sciences de la santé des populations, University College London, Londres, Royaume-Uni

Farr Institute of Health Informatics Research et Institute of Health Informatics, University College London, Londres, Royaume-Uni

Départements de médecine, de pharmacologie et d'informatique biomédicale, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, États-Unis

Division de cardiologie, Département de médecine, Université de l'Illinois à Chicago, Chicago, IL, États-Unis

Centre de médecine préventive, Hôpital universitaire d'Oslo et faculté de médecine, Université d'Oslo, Oslo, Norvège

Groupe d'étude TIMI, Division de médecine cardiovasculaire, Brigham and Women's Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Département de médecine computationnelle et de bioinformatique, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis

Département de médecine communautaire, UiT Université de l'Arctique de Norvège, Tromsø, Norvège

Université de Reykjavik, Reykjavik, Islande

Département d'immunologie, Hôpital universitaire de Landspitali, Reykjavik, Islande

Département de médecine, Hôpital Levanger, Fiducie hospitalière Nord-Trøndelag, Levanger, Norvège

Département de médecine, Hôpital universitaire de Landspitali, Reykjavik, Islande

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Auteurs correspondants


Avantages et inconvénients des tests de diagnostic génétique

Greiner a déclaré que certains de ses patients lui demandent pourquoi ils devraient effectuer des tests génétiques prénatals, car si un résultat positif est trouvé, le problème génétique détecté chez le bébé ne peut pas être modifié, corrigé ou traité.

Elle répond à cette question en disant à ses patients que personne n'aime les surprises. Connaître à l'avance les résultats positifs du test peut aider les futurs parents à planifier et à préparer eux-mêmes ainsi que leur maison pour un bébé qui pourrait avoir des besoins spéciaux.

Greiner a déclaré que les femmes doivent se demander si un résultat de test de diagnostic positif les causerait de l'anxiété si elles choisissent de poursuivre la grossesse, ou si ces découvertes génétiques peuvent rassurer si elles décident d'interrompre la grossesse à la suite du diagnostic.


Voir la vidéo: Transport routier de marchandises et messagerie: Comment prévenir les risques professionnels? (Août 2022).