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7.7A : Mécanismes de régulation de la respiration cellulaire - Biologie

7.7A : Mécanismes de régulation de la respiration cellulaire - Biologie


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La respiration cellulaire peut être contrôlée à chaque étape du métabolisme du glucose par divers mécanismes de régulation.

Objectifs d'apprentissage

  • Expliquer les mécanismes qui régulent la respiration cellulaire.

Points clés

  • Différentes formes de la protéine GLUT contrôlent le passage du glucose dans les cellules de tissus spécifiques, régulant ainsi la respiration cellulaire.
  • Les réactions catalysées par une seule enzyme peuvent atteindre l'équilibre, ce qui peut entraîner un blocage de la réaction.
  • Si deux enzymes différentes sont nécessaires pour une réaction réversible, il y a une plus grande possibilité de contrôler la vitesse de la réaction et, par conséquent, l'équilibre est atteint moins souvent.
  • Les enzymes sont souvent contrôlées par la liaison d'une molécule à un site allostérique sur la protéine.

Mots clés

  • enzyme: une protéine globulaire qui catalyse une réaction chimique biologique
  • allostérique: un composé qui se lie à un site inactif, affectant l'activité d'une enzyme en modifiant la conformation de la protéine (peut activer ou désactiver)
  • métabolisme: l'ensemble complet des réactions chimiques qui se produisent dans les cellules vivantes

Mécanismes de régulation

Divers mécanismes sont utilisés pour contrôler la respiration cellulaire. En tant que tel, un certain type de contrôle existe à chaque étape du métabolisme du glucose. L'accès du glucose à la cellule peut être régulé à l'aide des protéines GLUT qui transportent le glucose. De plus, différentes formes de la protéine GLUT contrôlent le passage du glucose dans les cellules de tissus spécifiques.

Certaines réactions sont contrôlées en ayant deux enzymes différentes : une pour chacune des deux directions d'une réaction réversible. Les réactions catalysées par une seule enzyme peuvent atteindre l'équilibre, ce qui bloque la réaction. En revanche, si deux enzymes différentes (chacune spécifique pour une direction donnée) sont nécessaires pour une réaction réversible, la possibilité de contrôler la vitesse de la réaction augmente et l'équilibre n'est pas atteint.

Un certain nombre d'enzymes impliquées dans chacune des voies (en particulier, l'enzyme catalysant la première réaction engagée de la voie) sont contrôlées par la fixation d'une molécule à un site allostérique (non actif) de la protéine. Ce site a un effet sur l'activité de l'enzyme, souvent en modifiant la conformation de la protéine. Les molécules les plus couramment utilisées à ce titre sont les nucléotides ATP, ADP, AMP, NAD+, et NADH. Ces régulateurs, connus sous le nom d'effecteurs allostériques, peuvent augmenter ou diminuer l'activité enzymatique, selon les conditions prédominantes, altérant la structure stérique de l'enzyme, affectant généralement la configuration du site actif. Cette altération de la structure de la protéine (de l'enzyme) augmente ou diminue son affinité pour son substrat, avec pour effet d'augmenter ou de diminuer la vitesse de la réaction. L'attachement d'une molécule au site allostérique sert à envoyer un signal à l'enzyme, fournissant une rétroaction. Ce type de contrôle par rétroaction est efficace tant que le produit chimique qui l'affecte est lié à l'enzyme. Une fois que la concentration globale du produit chimique diminue, il diffuse loin de la protéine et le contrôle est relâché.


Mécanismes de régulation de la respiration cellulaire

Divers mécanismes sont utilisés pour contrôler la respiration cellulaire. Un certain type de contrôle existe à chaque étape du métabolisme du glucose. L'accès du glucose à la cellule peut être régulé à l'aide des protéines GLUT (transporteur de glucose) qui transportent le glucose. Différentes formes de la protéine GLUT contrôlent le passage du glucose dans les cellules de tissus spécifiques.

Certaines réactions sont contrôlées en ayant deux enzymes différentes, une chacune pour les deux directions d'une réaction réversible. Les réactions catalysées par une seule enzyme peuvent atteindre l'équilibre, ce qui bloque la réaction. En revanche, si deux enzymes différentes (chacune spécifique pour une direction donnée) sont nécessaires pour une réaction réversible, la possibilité de contrôler la vitesse de la réaction augmente et l'équilibre n'est pas atteint.

Un certain nombre d'enzymes impliquées dans chacune des voies, en particulier l'enzyme catalysant la première réaction engagée de la voie, sont contrôlées par l'attachement d'une molécule à un site allostérique de la protéine. Les molécules les plus couramment utilisées à ce titre sont les nucléotides ATP, ADP, AMP, NAD + et NADH. Ces régulateurs - effecteurs allostériques - peuvent augmenter ou diminuer l'activité enzymatique, selon les conditions prédominantes. L'effecteur allostérique modifie la structure stérique de l'enzyme, affectant généralement la configuration du site actif. Cette altération de la structure de la protéine (de l'enzyme) augmente ou diminue son affinité pour son substrat, avec pour effet d'augmenter ou de diminuer la vitesse de la réaction. L'attachement signale à l'enzyme. Cette liaison peut augmenter ou diminuer l'activité de l'enzyme, fournissant un mécanisme de rétroaction. Ce type de contrôle par rétroaction est efficace tant que le produit chimique qui l'affecte est attaché à l'enzyme. Une fois que la concentration globale du produit chimique diminue, il diffuse loin de la protéine et le contrôle est relâché.


MÉCANISMES DE RÉGULATION DE LA RESPIRATION CELLULAIRE : I. L E RLE DES M EMBRANES CELLULAIRES : U RANIUM I NHIBITION DE LA R ESPIRATION C ELLULAIRE

E. S. Guzman Barron, John A. Muntz, Betty Gasvoda MÉCANISMES DE RÉGULATION DE LA RESPIRATION CELLULAIRE : I. L E RLE DES M EMBRANES CELLULAIRES : I NHIBITION DE L'URANIUM DE LA R ESPIRATION C ELLULAIRE . J Gen Physiol 20 novembre 1948 32 (2) : 163-178. doi : https://doi.org/10.1085/jgp.32.2.163

Uranium comme UO2(NON3)2 se combine de manière réversible avec les protéines. Le degré de dissociation de cette combinaison dépend, entre autres facteurs, de la concentration en H +. A pH 7,3, le complexe U-albumine était facilement dissocié lors de l'addition de citrate, alors qu'à pH 3,8, il ne l'était pas. L'uranium a inhibé de manière réversible un certain nombre de systèmes enzymatiques.

Les inhibitions des enzymes de l'uranium ont pu être inversées par l'ajout de certains acides hydroxypolycarboxyliques (acide citrique, acide α-hydroxyaspartique, acide malique) en aucun cas, cependant, le phosphate n'a eu d'effet.

Dans le jus de levure acellulaire, la fermentation du glucose-hexosediphosphate a été inhibée par l'UO2(NON3)2. Une légère réactivation s'est produite lors de l'ajout de phosphate.

Dans les cellules de levure vivantes, la fermentation et l'oxydation du glucose étaient inhibées par de petites quantités d'UO.2(NON3)2 (7,7 microgrammes par mg de poids sec), tandis que l'oxydation de l'acide acétique, de l'alcool éthylique, des acides malique et citrique n'a pas du tout été affectée. L'inhibition de l'U dans les cellules de levure vivantes à pH 7,3 a été complètement libérée lors de l'ajout de petites quantités de phosphate, d'adénosinetriphosphate et de citrate, tandis qu'à pH 3,8, l'inhibition de U n'a pas été libérée par le phosphate et le citrate. A saturation, une cellule de levure contenait 7,06 x 10 6 molécules d'uranium. La lactique déshydrogénase n'est pas inhibée par l'U tandis que l'oxydation de l'acide lactique par les gonocoques est inhibée. L'ajout de phosphate a libéré cette inhibition. L'inhibition U de la succinoxydase hépatique n'a pas été affectée par le phosphate, tandis que l'inhibition U de l'oxydation du succinate par E. coli a été libéré par le phosphate.

Il a été conclu à partir de ces expériences que l'inhibition de l'U du métabolisme cellulaire est due à la combinaison du métal avec la partie protéique de la membrane cellulaire. L'uranium est présenté comme un exemple d'inhibition de surface.


Transport du glucose

GLUT4 est un transporteur de glucose stocké dans des vésicules. Une cascade d'événements qui se produit lors de la liaison de l'insuline à un récepteur dans la membrane plasmique provoque la fusion des vésicules contenant GLUT4 avec la membrane plasmique afin que le glucose puisse être transporté dans la cellule.

Certaines réactions sont contrôlées en ayant deux enzymes différentes : une pour chacune des deux directions d'une réaction réversible. Les réactions catalysées par une seule enzyme peuvent atteindre l'équilibre, ce qui bloque la réaction. En revanche, si deux enzymes différentes (chacune spécifique pour une direction donnée) sont nécessaires pour une réaction réversible, la possibilité de contrôler la vitesse de la réaction augmente et l'équilibre n'est pas atteint.

Un certain nombre d'enzymes impliquées dans chacune des voies (en particulier, l'enzyme catalysant la première réaction engagée de la voie) sont contrôlées par la fixation d'une molécule à un site allostérique (non actif) de la protéine. Ce site a un effet sur l'activité de l'enzyme, souvent en modifiant la conformation de la protéine. Les molécules les plus couramment utilisées à ce titre sont les nucléotides ATP, ADP, AMP, NAD + et NADH. Ces régulateurs, connus sous le nom d'effecteurs allostériques, peuvent augmenter ou diminuer l'activité enzymatique, selon les conditions prédominantes, altérant la structure stérique de l'enzyme, affectant généralement la configuration du site actif. Cette altération de la structure de la protéine (de l'enzyme) augmente ou diminue son affinité pour son substrat, avec pour effet d'augmenter ou de diminuer la vitesse de la réaction. L'attachement d'une molécule au site allostérique sert à envoyer un signal à l'enzyme, fournissant une rétroaction. Ce type de contrôle par rétroaction est efficace tant que le produit chimique qui l'affecte est lié à l'enzyme. Une fois que la concentration globale du produit chimique diminue, il diffuse loin de la protéine et le contrôle est relâché.


Résultats

Au total, 262 points de données provenant de 45 articles uniques ont été collectés et normalisés pour être inclus dans cette méta-analyse. Le tableau 1 montre la distribution des points de données expérimentales et des articles pour chacune des catégories et sous-catégories de mesures définies. La catégorie, mécanismes mitochondriaux, qui contient les mesures des constituants nécessaires à la respiration cellulaire, comprend 67 valeurs provenant de 10 articles uniques. La respiration cellulaire, qui comprend le taux de respiration évalué et les concentrations intracellulaires d'ATP et d'ADP, comprend 59 valeurs provenant de 12 articles uniques. La catégorie du stress oxydatif, qui comprend les marqueurs oxydatifs et les HSP anti-oxydants, a un total de 73 valeurs provenant de 14 articles uniques. Le calcium intracellulaire, qui contient des mesures examinant l'homéostasie du calcium intracellulaire, contient 63 points de données provenant de 15 articles uniques.

TABLEAU 1. Catégorisation, distribution et sources des données expérimentales incluses.

La respiration cellulaire est déprimée pendant toute la durée de vie

L'une des tendances les plus intéressantes trouvées dans cette étude de méta-analyse est que la production d'ATP, ainsi que les taux de respiration généraux, se sont avérés déprimés pendant toute la durée de vie de la souris SOD1 G93A (Figure 1). Bien qu'il ait été bien documenté que les taux de respiration sont abaissés dans la SLA (Kawamata et Manfredi, 2010 Cozzolino et Carri, 2012 Peixoto et al., 2013) bien avant que les pathologies physiques ne se développent (Browne et al., 2006), cette méta-analyse soutient l'affirmation selon laquelle ce phénomène est une tendance qui, au moins dans le modèle de souris transgénique SOD1 G93A à copie élevée, est présent depuis la naissance. C'est-à-dire que les souris SOD1 G93A présentent une dépression notable de l'énergie cellulaire bien avant l'apparition des symptômes, et cette dépression persiste tout au long de la progression de la maladie.

FIGURE 1. La respiration cellulaire est déprimée pendant la durée de vie du modèle de souris transgénique SOD1 G93A. Le rapport de SOD1 G93A au type sauvage (SOD1 G93A/type sauvage) est tracé au fil du temps pour les mesures expérimentales de l'adénosine triphosphate (ATP), de l'adénosine diphosphate (ADP) et de la fréquence respiratoire générale. Les lignes pleines illustrent les lignes de tendance prévues. A des fins de visualisation, in vitro les données sont tracées à -20 jours et in vivo les points temporels sont tracés à leur jour d'évaluation postnatal correspondant, 0� jours. Une ligne pointillée grise est fournie pour montrer le type sauvage attendu ou la valeur homéostatique. Les lignes de tendance sont générées sur la base d'une moyenne gaussienne des points de données normalisés.

La figure 1 illustre le rapport entre souris transgéniques et souris de type sauvage, niveaux mesurés expérimentalement d'ATP intracellulaire, d'ADP et de taux de respiration. La totalité de la in vitro les données cellulaires (tracées comme -20 jours sur la figure 1) recueillies pour la concentration d'ATP intracellulaire et le taux de respiration sont bien en deçà de leurs homologues de type sauvage. Examiner la moyenne mathématique de in vitro les mesures de l'ATP et de la fréquence respiratoire révèlent que les niveaux de SOD1 G93A sont d'environ 70 % de ceux observés dans le type sauvage, ce qui équivaut à une réduction de 30 %.

Postnatal in vivo l'évaluation de l'ATP intracellulaire et du taux de respiration chez les souris SOD1 G93A montre également une dépression substantielle par rapport aux souris de type sauvage. Alors que l'ATP et la fréquence respiratoire sont déprimés tout au long de la durée de vie de la souris SOD1 G93A, il semble y avoir de petites fluctuations tout au long de l'évolution de la maladie. Cependant, davantage de données sont nécessaires pour déterminer si ces petites fluctuations sont statistiquement ou mécaniquement significatives. L'ATP est à son plus bas au point final de la maladie, où les niveaux d'ATP n'approchent que 30 % du type sauvage (Figure 1). Fait intéressant, la tendance temporelle de l'ADP est légèrement différente de celle de l'ATP et de la fréquence respiratoire. Pendant la majeure partie de l'évolution de la maladie, l'ADP est déprimé de la même manière que l'ATP et la respiration. Cependant, les niveaux d'ADP chez les souris SOD1 G93A montrent une augmentation intéressante par rapport aux souris témoins de type sauvage qui se produit près du point final de la maladie. Cette augmentation proche de la mort de l'ADP pourrait être attribuée à l'incapacité des cellules à convertir l'ADP en ATP, ce qui laisserait l'ADP en excès. En fait, cette même tendance à la baisse du rapport ATP/ADP est observée chez les patients cliniques (Ghiasi et al., 2012).

Dépression des mécanismes mitochondriaux

De plus, les mesures des mécanismes mitochondriaux et des signaux nécessaires à la respiration et à la production d'ATP sont également déprimées tout au long de la maladie. La figure 2A illustre les tendances temporelles de quatre mesures et signaux de mécanismes mitochondriaux différents nécessaires à la respiration cellulaire : complexe I, COX, activité enzymatique générale et cytochrome C. In vitro les mesures n'ont pu être obtenues que pour l'activité enzymatique, qui montre une dépression similaire à celle observée dans les niveaux d'ATP. Postnatal in vivo L'évaluation des souris SOD1 G93A révèle que les quatre mesures du mécanisme mitochondrial sont généralement déprimées par rapport au type sauvage. Les in vivo la dépression est présente à la naissance et pendant toute la durée de la maladie. Bien que les mesures expérimentales du mécanisme mitochondrial restent inférieures au type sauvage, les lignes de tendance moyennes gaussiennes identifient une petite augmentation potentielle de l'activité du mécanisme mitochondrial près de l'apparition de la maladie (environ 80 jours), ce qui pourrait représenter un mécanisme de compensation réglementaire. Une plus grande taille d'échantillon est nécessaire pour déterminer si cette petite bosse a des implications statistiques ou mécanistes possibles dans la progression de la maladie. Enfin, lorsque la capacité des mitochondries à produire de l'ATP est altérée, il y a une augmentation compensatoire des complexes enzymatiques mitochondriaux, en particulier des complexes II, III, IV (Nalbandian et al., 2015). Cette tendance à la hausse des enzymes mitochondriales est visible sur la figure 2A près du post-début et du point final de la maladie.

FIGURE 2. Tendances temporelles des mécanismes mitochondriaux, de la régulation des oxydants et de la régulation du calcium dans le modèle de souris transgénique SOD1 G93A. Le rapport de SOD1 G93A au type sauvage (SOD1 G93A/type sauvage) est tracé au cours du temps pour chaque mesure expérimentale. A des fins de visualisation, in vitro les données sont tracées à -20 jours, les données embryonnaires sont tracées à -5 jours, et in vivo les points temporels sont tracés à leur jour d'évaluation postnatal correspondant, 0� jours. Une ligne pointillée grise est fournie pour montrer le type sauvage attendu ou la valeur homéostatique. Les lignes de tendance sont générées sur la base d'une moyenne gaussienne des points de données normalisés. (UNE) Mécanismes mitochondriaux (Complexe I, COX, activité enzymatique et cytochrome c). (B) Marqueurs oxydants (8OH2𠌭G, MDA, H2O2) et des protéines protectrices de choc thermique (HSP). (C) Régulation du calcium (entrée, sensibilité, puits et concentration cytosolique).

Élévation des oxydants près de l'apparition

Les niveaux d'oxydants ont été documentés comme étant élevés à différents stades de la SLA (Liu et al., 2002 Mattiazzi et al., 2002 Martin et al., 2007), y compris avant l'apparition (environ 40 jours), l'apparition (80 jours), et surtout en phase finale (plus de 120 jours). Dans la figure 2B, nous traçons les tendances temporelles de trois oxydants couramment mesurés chez les souris SOD1 G93A (8OH2&# x2032dG, MDA et H2O2). Les données présentées sur la figure 2B révèlent que les niveaux d'oxydant intracellulaire SOD1 G93A sont initialement similaires à légèrement au-dessus du type sauvage à la naissance. Cependant, avant le début, les niveaux sont légèrement élevés, et au début et au point final, les niveaux d'oxydant sont considérablement augmentés par rapport au type sauvage. In vitro l'évaluation des oxydants ne révèle pas une élévation aussi prononcée que la in vivo évaluations. In vivo l'évaluation des oxydants révèle une augmentation de 1,5 facteur des oxydants par rapport au type sauvage autour de l'apparition des symptômes (80 jours). In vivo l'évaluation près du point final de la maladie SOD1 G93A (plus de 120 jours) révèle des niveaux d'oxydant qui sont un facteur 2 x 20138 fois plus élevés que ceux observés chez les souris témoins de type sauvage.

Les protéines de choc thermique, qui ont un effet antioxydant, sont également représentées sur la figure 2B. Les HSP chez les souris SOD1 G93A se sont révélées initialement substantiellement supérieures aux niveaux de type sauvage, mais elles ont présenté un déclin fluctuant à mesure que la maladie progressait. Cependant, il semble y avoir une augmentation retardée récurrente de la HSP lorsque la maladie entre dans la phase symptomatique (environ 80 jours). Cette fluctuation a été décrite précédemment. Il est supposé que les niveaux de HSP sont insuffisants pour réprimer l'augmentation de l'oxydant. Ainsi, une diminution des niveaux de HSP précède en fait la perte de motoneurones dans la SLA (Maatkamp et al., 2004).

Fluctuations du calcium intracellulaire

L'homéostasie du calcium est essentielle à la fois pour l'excitabilité neuronale fonctionnelle et la signalisation cellulaire normale. Il existe quatre principaux types expérimentaux de mesures régulatrices du calcium : l'entrée du calcium (calcium entrant par les canaux ioniques), la sensibilité au calcium (mesure du taux de réponse de la cellule au calcium), le puits de calcium (liaison et stockage du calcium intracellulaire, y compris les tampons, transporteurs et réserves intracellulaires) et la concentration réelle de calcium (concentration intracellulaire libre). Chacune de ces mesures contribue à l'équilibre ou à l'homéostasie du calcium intracellulaire.

In vitro les données examinant la concentration de calcium intracellulaire libre sont contradictoires, avec environ la moitié des points de données montrant un calcium élevé et la moitié montrant un calcium intracellulaire inférieur par rapport au type sauvage (points tracés à -20 jours sur la figure 2C). Ces conflits apparents dans in vitro la concentration de calcium intracellulaire pourrait s'expliquer par l'utilisation de différents types de tissus pour in vitro évaluation (voir Sources tissulaires). Mesures de in vitro les puits de calcium sont déprimés par rapport au type sauvage, allant de 60 à 80 % de ceux observés chez les souris de type sauvage, et la sensibilité au calcium est d'environ 30 % du type sauvage. Postnatal in vivo l'évaluation du calcium intracellulaire et de l'entrée du calcium à la naissance révèle des niveaux sensiblement supérieurs au type sauvage. Cependant, le calcium libre et l'entrée de calcium semblent chuter à des niveaux proches de la normale au cours de la pré-apparition. Il existe des données limitées sur l'entrée et la concentration de calcium des souris SOD1 G93A du début jusqu'au point final, mais les données disponibles révèlent que le calcium semble augmenter fortement après le début, entraînant une concentration de calcium intracellulaire au point final de la maladie qui est un facteur 1,5 supérieur au type sauvage. In vivo l'évaluation des puits de calcium et de la sensibilité au calcium chez les souris SOD1 G93A montre des niveaux déprimés par rapport au type sauvage de la naissance jusqu'au point final de la maladie. Intuitivement, le point auquel la ligne de tendance du puits de calcium est la plus élevée coïncide avec les moments où la concentration en calcium, ou en calcium flottant, est la plus faible.


Discussion

Les résultats de notre revue systématique et méta-analyse de 45 articles ont jeté un nouvel éclairage sur les tendances temporelles de la respiration cellulaire, les marqueurs oxydatifs, les mécanismes mitochondriaux et la régulation du calcium dans le modèle de souris transgénique SOD1 G93A. En agrégeant les données, nous montrons que la respiration cellulaire et le mécanisme mitochondrial correspondant sont altérés pendant toute la durée de vie de la souris SOD1 G93A. Les marqueurs oxydants sont initialement similaires au type sauvage, mais sont plus du double de ceux du type sauvage au moment de l'apparition des symptômes malgré une élévation postnatale précoce des HSP protectrices. Tous les aspects de la régulation du calcium montrent des perturbations précoces, bien qu'une convergence compensatoire notable et probable vers des niveaux proches du type sauvage se produise entre 40 et 80 jours, suivie d'une divergence après l'apparition des symptômes.

Cette revue systématique montre clairement que les souris SOD1 G93A présentent un déficit métabolique à long terme, cependant, ces symptômes sont également présents dans d'autres modèles de souris SLA. Dupuis et al. (2004) ont effectué des expériences métaboliques sur des souris G93A et G86R pour démontrer les similitudes de la fonction mitochondriale. Les souris G37R présentent également une réduction significative de la production d'ATP (Coussee et al., 2011). Enfin, des perturbations métaboliques substantielles ont également été documentées chez des souris transgéniques non SOD, y compris des souris présentant des mutations dans TDP-43, FUS, VCP, entre autres (Carri et al., 2015).

Interactions au sein de la triade respiration-oxydation-calcium

Il existe de multiples boucles de rétroaction entre la triade respiration cellulaire, régulation du calcium et régulation oxydative. Les interrelations entre les catégories et sous-catégories de mesures examinées dans cette méta-analyse sont illustrées dans Figure ​ Figure3 3 . Les cases rouges indiquent les paramètres, qui sont plus faibles chez les souris SOD1 G93A par rapport au type sauvage, et la case verte indique les paramètres, qui sont plus élevés chez les souris SOD1 G93A par rapport au type sauvage. De même, la couleur des flèches indique soit une relation positive (vert) soit une relation négative (rouge), et leur taille indique la force relative de la relation. La biologie de ces interactions est résumée ci-dessous.

Interrelations dans la triade mécanisme mitochondrial-régulation oxydative-régulation du calcium centre autour de la respiration cellulaire. Chaque carré est coloré selon que la catégorie évaluée est, en moyenne, supérieure (verte) ou inférieure (rouge) chez les souris SOD1 G93A par rapport au type sauvage, tel que déterminé par la directionnalité de la ligne de tendance globale de 0 à 150 jours. La couleur de la flèche indique le signe de la relation et la taille indique l'ampleur relative.

Les mitochondries ont une dynamique hautement interactive avec le réticulum endoplasmique (RE), le principal réservoir de calcium intracellulaire. Les mitochondries absorbent le calcium via l'uniporteur mitochondrial sensible au calcium. Cependant, le calcium cytosolique libre soutenu inactive l'uniporteur, empêchant une nouvelle absorption de calcium (Moreau et al., 2006). Le calcium accumulé dans les mitochondries peut ensuite être libéré dans le cytosol via les échangeurs sodium�lcium et hydrogène�lcium (Fuchs et al., 2013). Une fois que le calcium intramitochondrial dépasse un certain niveau, le pore de transition mitochondrial s'ouvre, initiant des cascades de signalisation apoptotiques ou nécrotiques (Leung et Halestrap, 2008). On pense que le calcium provenant de l'activation des récepteurs AMPA et/ou d'une perméabilité membranaire pathologiquement augmentée entraîne ce déplacement du calcium du RE vers les mitochondries. Les récepteurs de la ryanodine à la surface du RE amplifient davantage la libération de calcium médiée par le calcium du RE, ce qui pourrait à son tour exacerber davantage l'activation de l'AMPA (Berridge, 2002). Un deuxième récepteur qui exacerbe la libération de calcium du RE est l'IP3R activé par le calcium.

Collectivement, la libération intracellulaire de calcium du RE, des mitochondries et d'autres réserves intracellulaires pourrait expliquer l'augmentation de la concentration de calcium cytosolique intracellulaire observée au début (

100 jours), qui se traduit par une diminution paradoxale de l'entrée de calcium extracellulaire (voir Figure ​ Figure 2C 2C ). Un autre facteur contribuant à cet apparent paradoxe pourrait être une diminution de l'expression des liants calciques comme la calbindine D28K et la parvalbumine (Celio, 1990), qui ont été proposés pour entraîner une augmentation du calcium cytosolique chez les souris SLA (Appel et al., 2001). Chin et al. (2014) montre de même une diminution de la parvalbumine chez les souris SOD1 G93A ainsi qu'une réduction des protéines sarcoplasmiques/ER Calcium ATPase, y compris SERCA1. Notamment, les liants calciques, qui relèvent de la catégorie des puits de calcium dans cette méta-analyse, présentent une légère baisse qui correspond également au moment de l'augmentation du calcium intracellulaire (Figure ​ Figure 2C 2C ).

La libération de calcium a une relation bidirectionnelle avec la production de ROS puisque l'homéostasie des ROS est maintenue via la signalisation Ca 2+ et les voies dépendantes du Ca 2+. Le calcium stimule la synthèse de NO et conduit à la production de ROS au Complexe III (Feissner et al., 2009). De plus, comme le récepteur de la ryanodine forme un tétramère avec le sarcoplasmique et les RE, l'oxydation réversible des groupes superoxydes endogènes peut entraîner la libération de calcium supplémentaire par le réticulum sarcoplasmique (Fill et Copello, 2002). Enfin, les agents oxydants comme le peroxyde induisent directement la libération de calcium du RE via IP3R (Wesson et Elliott, 1995). En résumé, les radicaux libres induisent une fuite de calcium dans le cytosol via le récepteur de la ryanodine, les canaux de fuite Ca 2+ et les récepteurs de l'inositol 1,4,5-triphosphate, et inversement, la concentration de calcium intracellulaire active les NOX et NOS, ce qui produit alors un excès supplémentaire. ROS et RNS, respectivement (Chin et al., 2014). En fin de compte, un calcium interne élevé crée un mécanisme d'anticipation cyclique qui augmente continuellement le calcium et le stress oxydatif jusqu'à l'apoptose (Chin et al., 2014).

Des taux de respiration plus faibles, et par conséquent, des concentrations d'ATP intracellulaire plus faibles, contribuent directement à l'abaissement du potentiel mitochondrial, ce qui peut finalement initier des cascades apoptotiques. L'impact d'une concentration plus faible d'ATP sur les déséquilibres oxydatifs et calciques est bidirectionnel, avec des augmentations des oxydants et de la libération de calcium médiée par le calcium altérant davantage la fonction mitochondriale, en particulier le complexe 1, un constituant clé pour la production d'ATP (Cassina et al., 2008 Cozzolino et Carri, 2012 Lautenschlager et al., 2013). Par une voie moins directe, une augmentation du stress oxydatif peut également conduire à un gonflement des mitochondries, ce qui inhibe également davantage la production d'ATP (Martin et al., 2007). Enfin, des concentrations plus faibles d'ATP empêchent la calcium-ATPase d'éliminer le calcium libre du cytosol ou de ramener le calcium au RE pour le stockage (Kaplan et al., 2003 Fuchs et al., 2013).

Déchiffrer le timing : cause, effet et instabilité

En raison de leur grande taille et de leurs propriétés émergentes innées, les motoneurones sont sensibles aux instabilités homéostatiques. Il a été précédemment montré que les motoneurones, même dans un état physiologique, ont une capacité mitochondriale insuffisante pour tamponner de grands flux de calcium. On pense que l'insuffisance de tampon calcique est due à une densité mitochondriale par volume réduite par rapport aux non-motoneurones (Grosskreutz et al., 2007). Par conséquent, le dysfonctionnement mitochondrial et l'altération de l'homéostasie du calcium sont supposés expliquer la vulnérabilité sélective des motoneurones (Jaiswal et Keller, 2009 Jaiswal et al., 2009). Un autre facteur contribuant à la vulnérabilité sélective des motoneurones est la nécessité du transport axonal des mitochondries sur de très longues distances, jusqu'à 1 m (Mitchell et Lee, 2009, 2012a Lee et Mitchell, 2015). Enfin, la dynamique du traitement des entrées somatiques des motoneurones pourrait expliquer la mort plus précoce des fibres à contraction rapide dans la SLA (Mitchell et Lee, 2011).

En raison du grand nombre de variables en interaction, il est difficile de déterminer quel(s) paramètre(s) initient ou affectent simplement les cascades cycliques physiopathologiques de la respiration cellulaire déprimée, des déséquilibres de l'homéostasie du calcium et de l'élévation intracellulaire des oxydants dans la SLA. Les données présentées révèlent que des oxydants élevés apparaissent plus tard dans la durée de vie de SOD1 G93A, plus près de l'apparition de la maladie. Cependant, le calcium et les mécanismes de respiration/mitochondrie cellulaire montrent des déficits précoces. Tout comme la question séculaire, “Qu'est-ce qui est arrivé en premier, la poule ou l'œuf ?

Des arguments scientifiquement justifiés pourraient être avancés pour l'une ou l'autre position. Une perméabilité accrue au calcium ou une déplétion en ATP due à une respiration cellulaire inférieure à la normale, ou une combinaison des deux, pourrait initier une instabilité dynamique dans le motoneurone qui entraîne le phénotype de la SLA. Les lignes de tendance présentées dans cette méta-analyse révèlent la présence de mécanismes compensatoires potentiels, qui tentent mais échouent finalement, à se stabiliser à l'homéostasie. Par exemple, entre 0 et 20 jours, il y a une augmentation des HSP et une augmentation progressive de la sensibilité au calcium. La "légère bosse" dans les mécanismes mitochondriaux/la respiration cellulaire au pré-début coïncide également avec les niveaux de calcium intracellulaire les plus bas. Les tentatives de re-stabilisation à l'homéostasie pourraient potentiellement correspondre aux petites fluctuations apparentes dans Chiffres ​ Chiffres1 1 et ​ 2 2 , bien que davantage de données soient nécessaires pour déterminer définitivement leur signification statistique.

Des instabilités mathématiques au sein des boucles de rétroaction physiopathologiques ont déjà été identifiées dans une méta-analyse dynamique du modèle murin SOD1 G93A (Mitchell et Lee, 2012b). Si une dynamique pathologique instable est le véritable coupable sous-jacent, il se peut que le mécanisme à l'origine de la cascade n'ait pas vraiment d'importance (voir Orientations futures). Les échecs précliniques et cliniques pour obtenir un succès significatif en utilisant des traitements à mécanisme unique illustrent la validité potentielle de ce point. Parmi les nombreux exemples, citons : le dichloroacétate (Miquel et al., 2012), qui tente de restaurer la capacité respiratoire mitochondriale des astrocytes, N-acétyl-glucagon-like peptide-1 (Sun et al., 2013), qui régule de manière endogène le métabolisme en favorisant la synthèse et la sécrétion d'insuline, et la créatine (Groeneveld et al., 2003 Snow et al., 2003 Beal, 2011), qui est connu pour améliorer la synthèse d'ATP. Cependant, aucun traitement unique visant à cibler l'énergétique cellulaire n'a été suffisamment efficace pour se traduire par un traitement efficace pour l'homme (Tadic et al., 2014).

Dans cette méta-analyse, nous révélons que, bien qu'il y ait quelques petites fluctuations, la respiration cellulaire est déprimée pendant toute la durée de vie de la souris SOD1 G93A ALS. Il est intéressant de noter que les patients atteints de SLA, avant l'apparition de leur SLA, se sont avérés en meilleure santé (p. Cependant, ces patients pourraient toujours avoir des variations pré-SLA asymptomatiques dans leur régulation sous-jacente des motoneurones, ce qui les rend plus sensibles aux instabilités. La régulation hypervigilante a été avancée comme une possibilité d'expliquer comment la santé pré-SLA supérieure à la moyenne des patients pourrait être corrélée à une perturbation ultérieure et déstabilisante du motoneurone, qui initie la SLA (Mitchell et al., 2015). La « régulation hypervigilante » se produit lorsque les processus de régulation sous-jacents réagissent de manière agressive pour corriger les déséquilibres de l'homéostasie, ce qui les rend « hypervigilants » à la perturbation (dans la théorie du contrôle, on parle de gain de rétroaction trop élevé). While hypervigilant regulation would initially be overall protective, it could also result in greater later susceptibility to destabilization, especially in highly susceptible motoneurons (Mitchell et al., 2015). The temporal calcium, oxidant, and HSP fluctuations identified in this study, in combination with the oscillatory behavior of other previously identified parameters (Mitchell and Lee, 2012b) such as axonal transport (Mitchell and Lee, 2012a) and excitability (Delestree et al., 2014), are suggestive of the possible role of regulatory and homeostatic impairments as being the �use” of ALS.

Future Directions

Perhaps instead of focusing on mechanistic initiation, treatments should focus on treating the underlying instability, itself (Mitchell and Lee, 2008, 2012b). Whether in engineering process or in biology, treating instability typically requires impacting multiple targets or feedback loops, which may or may not have directly initiated the destabilizing perturbation or event. Combination treatments can leverage synergistic interactions to increase treatment effect size. Multiple experimentalists have attempted combinatory treatments on the SOD1 G93A mouse model (Waibel et al., 2004 Feng et al., 2008 Del Signore et al., 2009 Del Barco et al., 2011). For example, Waibel et al. (2004) experimented with rasagiline, an anti-apoptotic with neuroprotective properties, combined with riluzole, a sodium channel blocker, to reduce excitotoxicity. The combinatory treatment did exhibit a statistically significant improvement compared to control and compared to Riluzole alone.

In addition to exploiting synergistic interactions to increase effect size, combination treatments could potentially be used to re-stabilize the system to homeostasis. Theoretical SOD1 G93A ALS models of combination treatments have shown this exciting possibility (Mitchell and Lee, 2012b). In fact, of the several thousand computationally assessed combination treatment permutations, a few percent of 2 and 3-way treatment strategies were able to mathematically stabilize the ALS pathophysiology (Mitchell and Lee, 2012b). Interestingly, energetics was one of the pathophysiological categories that most frequently appeared in synergistic or stabilizing treatment combinations. Given the early and lasting depression of ATP and respiration rates identified in the present study, it is not surprising that energetics was previously predicted to have the greatest single-category effect size (Mitchell and Lee, 2012b).

Based on the results of the present study, it would appear that therapeutics leveraging the strong interactions within the calcium-respiration-oxidation triad could be promising. Comme représenté sur la Figures ​ Figures1 1 et ​ 2 2 , prior to onset, it appears the SOD1 G93A physiology temporarily compensates toward decreasing intracellular calcium, increasing anti-oxidative HSPs, and slightly increasing respiration rate thus, treatment to amplify these existing compensatory mechanisms would seem intuitive. However, like spinal cord injury (Mitchell and Lee, 2008), such treatments would likely have to be initiated very early in the disease process to have a meaningful effect. In fact, in the case of instability, the timing of treatment may be the most important parameter, especially given human patients will not be treated until after ALS symptoms appear. Obtaining a finer point on the timing and statistical significance of fluctuations in intracellular calcium, ATP concentration, and free radicals, is critical to devising combination treatments that have clinically significant results. An additional essential research path is better assessment of homeostatic regulation. Modulation of regulatory pathways may prove more fruitful for re-stabilization than direct physical or chemical manipulation of cellular elements.


 Bruce Bochner Lab

The Bochner lab studies cells and siglec receptors (especially Siglec-8 and Siglec-F) involved in allergic inflammation, focusing mainly on eosinophils, mast cells and basophils in humans and mice.

Our primary research interests are in eosinophil- and mast cell-associated diseases, including asthma, hypereosinophilic syndromes and systemic mastocytosis. We have a particular interest and focus on understanding the function of Siglec-8, an inhibitory and sometimes pro-apoptotic receptor expressed on human eosinophils, basophils and mast cells and how it can be targeted for clinical benefit. Animal models are used to study its closest counterparts, such as Siglec-F. In studies involving carbohydrate biochemistry and glycoproteomics, the lab is isolating and characterizing potential glycan ligands for Siglec-F and Siglec-8. Finally, we are interested in food allergy and anaphylaxis and are exploring new ways to prevent allergic reactions in vitro and in vivo. 


Chapter 37 - Multiple Organ Dysfunction

A number of common clinical conditions are associated with severe inflammation, including sepsis and major surgery. The excessive inflammatory response results in shock states and ‘multiorgan dysfunction syndrome’ (MODS), which is often the final common pathway before death.

Objectif

To understand the mechanisms that underlie MODS and to identify potential therapeutic options

Evidence Review

A systematic literature search of MEDLINE was conducted to identify suitable studies and reviews. Date restrictions were not applied. The last search update was in August 2016. In addition to searching electronic databases, previous review articles on the subject were hand-searched for further references.

Découverte

MODS is a clinically heterogeneous condition with a number of common underlying pathophysiological processes. These include cellular hypoxia, dysoxia, and a dysregulated host metabolic response. The host immune system is non-specifically activated by pathogen-associated molecular patterns and damage-associated molecular patterns arising from the host. The prolonged inflammatory result can result in decreased mitochondrial activity resulting in cellular and eventually organ dysfunction. Following a period of MODS, improving organ functional parameters often identifies recovery.

Conclusion and Relevance

Critical illness represents a dynamic process where multiple pathways are simultaneously affected and marked fluctuations occur over time. MODS may represent an adaptive response early in critical illness. This response may, however, become maladaptive with inadequate cellular functionality to sustain life. Understanding the significance and timing of these changes may allow a personalized medicine approach where patients can be individually targeted by relevant biomarkers to receive appropriate therapies given at optimal dose and duration.


What are the best books for the IIT-JAM biological sciences exam? [closed]

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I'm from India and i'm preparing for a competitive exam called the Joint Admissions Test for a Masters admission.

I need help in finding books to read from for these chapters:

Biologie générale: Taxonomy and physiology, Pro-and eukaryotic organism cell organelles and their function multicellular Organization energy transformations internal transport systems of plants respiration regulation of body fluids and excretory mechanisms cellular reproduction Mendelian genetics and heredity biology and populations and communities evolution genesis and diversity of organism animal behaviour, plant and animal diseases.

Basics of Biochemistry, Biophysics, Molecular Biology: Buffers trace elements in biological systems enzymes and proteins vitamins biological oxidations, carbohydrates and lipids and their metabolisms digestion and absorption detoxifying mechanisms plant and animal hormones and their action, nervous system, nucleic acids, nature of gene and its function, Genetic code, synthesis of nucleic acids and proteins. Enzyme mechanisms and kinetics, nucleic acid metabolism, photo synthesis.

Structure of Biomolecules: intra and intermolecular forces thermodynamics and kinetics of biological systems, principles of x-ray diffraction, IR and UV spectroscopy and hydrodynamic techniques.