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Les aminosides sont de courtes chaînes de molécules de sucre avec des groupes -OH substitués par des groupes amine. Pour autant que je sache, ils fonctionnent en faisant en sorte que les ribosomes bactériens interprètent mal l'ARN et créent des protéines non fonctionnelles. Ces protéines cessent à la fois de fournir des fonctions essentielles à la cellule et augmentent la perméabilité de la cellule aux aminosides, conduisant éventuellement à la mort de la cellule. Ce que je ne comprends pas, c'est pourquoi ce mécanisme est spécifique aux bactéries aérobies à Gram négatif. La perméabilité membranaire serait-elle à peu près la même pour les deux classes ? Et aussi la structure des ribosomes ? Toute aide serait très appréciée.
L'anaérobiose est incompatible avec une accumulation intracellulaire efficace d'antibiotiques aminosides tels que la streptomycine et la gentamycine.
Après une première étape de liaison impliquant le lipopolysaccharide de la membrane externe, la cinétique de l'absorption des aminosides présente deux processus dépendant de l'énergie (EDP I ET II). EDP I est l'étape lente et limitante et dépend du potentiel membranaire ??, mais les détails du processus ne sont pas clairs. L'EDP II est plus rapide et peut être déclenchée par des modifications membranaires résultant d'erreurs de traduction causées par l'antibiotique accumulé dans EDP I, car les inhibiteurs de la synthèse des protéines bloquent la transition d'EDP I à EDP II.
EDP I requiert une valeur seuil de ??, et il est prouvé que ce seuil ne peut souvent pas être atteint dans des conditions anaérobies.
Ce résumé est basé sur les informations contenues dans cette revue de 1987. Je n'ai pas pu trouver d'informations plus récentes.
Les aminosides sont chargés positivement et donc plus attirés par les bactéries à Gram négatif car le LP dans leur membrane externe est négatif.
Pharmacologie
Aminoglycosides
Les antibactériens aminosides, par exemple la vancomycine et la gentamicine, inhibent la synthèse des protéines chez les bactéries en se liant de manière irréversible à une partie du ribosome (la sous-unité 30S). Cela empêche l'aminoacyl-ARNt de se lier au site accepteur et l'élaboration de la chaîne peptidique cesse. Les aminosides inhibent sélectivement la synthèse des protéines bactériennes. Néanmoins, les antibiotiques aminosides n'ont qu'une fenêtre thérapeutique étroite. Ils causent tous des dommages permanents aux cellules ciliées de l'oreille interne, provoquant une surdité (ototoxicité) si la concentration plasmatique ne dépasse que très peu la concentration bactéricide efficace.
Les aminosides sont actifs contre certains organismes à Gram positif et de nombreux organismes à Gram négatif. Certains (amikacine, gentamicine, tobramycine) sont également actifs contre P. aeruginosa. La streptomycine est active contre Mycobacterium tuberculosis et doit être réservé au traitement de la tuberculose.
Tous les aminosides sont hautement solubles dans l'eau et ne sont donc pas absorbés après administration orale. Leur haute solubilité dans l'eau signifie également qu'ils sont éliminés par filtration au niveau du rein, avec une clairance qui se rapproche du débit de filtration glomérulaire (environ 100-120 ml/min). Les injections sont donc généralement administrées toutes les 4 à 6 heures pour maintenir la plage thérapeutique étroite de concentration plasmatique nécessaire pour tuer les bactéries sans provoquer d'ototoxicité. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, un ajustement de la posologie est essentiel. Une indication de la fonction rénale altérée est fournie par la mesure de la concentration plasmatique de créatinine. Une concentration élevée suggère que la fonction rénale est altérée et qu'une évaluation minutieuse du schéma posologique est nécessaire. Cela peut inclure une évaluation complète de la clairance de la créatinine. La néomycine est trop toxique pour une utilisation systémique et ne peut donc être utilisée que pour traiter les infections de la peau et des muqueuses.
Espèces Bacteroides et Prevotella et autres bacilles anaérobies à Gram négatif
Amygdalite chronique.
AGNB peut être impliqué dans l'amygdalite aiguë, l'amygdalite chronique et leurs complications, y compris la thrombophlébite de la veine jugulaire interne. Les preuves des caractéristiques physiopathologiques des anaérobies dans l'amygdalite non streptococcique comprennent ce qui suit : réduction de la fièvre et des symptômes cliniques chez les patients traités par métronidazole par rapport aux enfants non traités 29 une réponse immunitaire détectable contre AGNB chez les patients atteints d'amygdalite, de cellulite ou d'abcès péri-amygdalien et de mononucléose infectieuse 30 isolement d'AGNB à partir des noyaux des amygdales d'enfants atteints d'amygdalite récurrente 23 et d'abcès péri-amygdalien et rétropharyngé 31 et l'isolement d'organismes aérobies et anaérobies producteurs de -lactamases à partir des amygdales de plus de 75 % des enfants atteints d'une amygdalite streptococcique récurrente. 32 La capacité de mesurer l'activité de la -lactamase dans le noyau des amygdales et les réponses des patients aux agents efficaces contre les bactéries productrices de β-lactamase (c. n'a pas réussi à éradiquer l'amygdalite streptococcique. 32
Glycans et glycosaminoglycanes comme biomarqueurs cliniques et thérapeutiques - Partie B
2.1 Aminoglycosides
Les antibiotiques à base d'aminosides sont principalement extraits du bouillon de fermentation de streptomyces et de micromonospora, et certains sont préparés de manière semi-synthétique en utilisant des aminosides naturels comme matières premières. Depuis que la streptomycine a été isolée pour la première fois en 1943, 5 plus de 100 aminosides ont été découverts, parmi lesquels les médicaments couramment utilisés en pratique clinique sont la streptomycine, la gentamycine, la kanamycine, la tobramycine, la ribomycine, la paromomycine et l'amikacine. Leurs caractéristiques et structures moléculaires sont présentées dans le tableau 1 et la figure 2 . Parmi les antibiotiques aminoglycosides, les sucres imino ont principalement des aminohexoses ou des aminopentoses substitués à différentes positions, tels que le 3-amino-3-désoxy-d-glucose monoamino-substitué et le 6-amino-6-désoxy-d-glucose bisamino-substitué 2 le ,6-diamino-2,3,4,6-tétradéoxyhexose et le 3-désoxy-4-C-méthyl-3-méthylamino-1-arabinose substitué par un méthyle. Leurs structures chimiques sont illustrées à la figure 3 . En raison des caractéristiques structurelles des aminosides, ces antibiotiques sont pour la plupart des composés polaires à haute solubilité dans l'eau, sont généralement basiques. Ils sont généralement appliqués en pratique clinique sous forme de sulfate ou de chlorure.
Tableau 1 . Caractéristiques des médicaments à base d'aminosides.
| Nom | La source | Formule | Effets pharmacologiques et application clinique | Effets indésirables |
|---|---|---|---|---|
| Streptomycine | Streptomyces | C21H39N7O12 | Toutes les formes de tuberculose, en particulier la méningite tuberculeuse et la tuberculose invasive aiguë 6-8 tularémie pestis endocardite causée par le streptocoque hémolytique, le streptocoque vert et l'entérocoque 9 | Toxicité rénale et ototoxicité, vertiges, vomissements, engourdissement du visage, fièvre et éruption cutanée 10-12 |
| Gentamycine | Micromonospora | C1:C21H43N5O7 C2:C20H41N5O7 | Antibiotiques à large spectre. Sepsis infections respiratoires infections des voies urinaires 13 méningites 9 infections intestinales infections de la peau et des muqueuses infections des yeux, des oreilles et du nez | Faible numération globulaire, réactions allergiques, problèmes neuromusculaires, lésions nerveuses, néphrotoxicité, ototoxicité 14,15 |
| Kanamycine | Streptomyces | C18H36N4O11·H2DONC4 | Antibiotiques à large spectre. Infection intestinale Préparation intestinale préopératoire coma hépatique chez les patients atteints de cirrhose et d'hémorragie du tube digestif infections graves, telles que septicémie, infection abdominale infection bactérienne oculaire tuberculose | Ototoxicité, 16 néphrotoxicité, 17 réaction allergique, effets gastro-intestinaux, effets musculo-squelettiques, effets neurologiques, effets métaboliques |
| Tobramycine | Désoxygénation de Streptomyces Niger ou de la kanamycine B | C18H37N5O9 | Diverses infections causées par des bactéries sensibles, telles que septicémie néonatale, infection pulmonaire, 18,19 kératouvéite bactérienne 20 souvent en association avec des pénicillines ou des céphalosporines | Ototoxicité et néphrotoxicité 21 |
| Ribostamycine | Streptomyces ou bactéries butamine d'hydrolyse | C17H34N4O10·nH2DONC4 | Les infections des voies respiratoires, de la cavité abdominale, de la cavité thoracique, des voies urinaires, de la peau et des tissus mous, du tissu osseux, des yeux, des oreilles et du nez causées par des bacilles à Gram négatif sensibles | Similaire à la kanamycine, mais plus doux |
| Paromomycine | Streptomyces rimosus | C23H45N5O14·nH2DONC4 | Infections intestinales locales 23 en particulier téniase avec infection mixte amibienne et dysenterie bacillaire préparation avant opération du côlon coma hépatique otomastoïdite 24 infections bronchopulmonaires et urinaires 25,26 | Symptômes gastro-intestinaux, brûlures d'estomac, myasthénie grave, lésions rénales, éosinophilie, pancréatite |
| Amikacine | Dérivés semi-synthétiques de la kanamycine | C22H43N5O13·nH2DONC4 | Infections sévères, notamment causées par des bacilles à Gram négatif résistants à la kanamycine, à la gentamycine ou à la tobramycine 27 | Lésions rénales, ototoxicité, bloc neuromusculaire, réaction allergique 7,28–31 |
2 . Structures chimiques des antibiotiques représentatifs à base d'aminosides.
3 . Structures chimiques des imino monosaccharides que l'on trouve couramment dans les antibiotiques à base d'aminosides.
L'aminoglycoside est un composé glycoside formé en liant des sucres aminés avec de l'amino cyclohexanol par un pont oxygène, qui présente une activité bactéricide contre les aérobies à Gram négatif et certains bacilles anaérobies et certaines mycobactéries telles que Mycobacterium tuberculosis, mais n'ont généralement pas d'effet sur les bactéries gram-positives, les champignons et les virus. Cliniquement, il est principalement utilisé pour traiter les infections systémiques causées par des bacilles aérobies à Gram négatif. Le mécanisme d'action antibactérien des antibiotiques aminosides consiste principalement à inhiber la synthèse des protéines bactériennes. Cette famille est capable de se lier directement au site A de la région de décodage de l'ARNr 16S de la sous-unité ribosomique 30S pour exercer de larges activités comprenant une cytotoxicité antibactérienne, antivirale, antipaludique et générale. 32 La fraction C-30-1,3-diméthylurée du pactamycinsat C-30 a été notée comme étant importante pour l'activité tandis que l'ester 6-méthylsalicylique C-90 est considéré comme superflu. Variation de l'activité antipaludique favorisée par la ramification C-30 du pseudo-sucre avec une cytotoxicité globale réduite des lignées cellulaires de mammifères.
Les caractéristiques bactéricides des antibiotiques aminosides sont les suivantes : premièrement, forte activité bactéricide sur les bactéries quiescentes et effet bactéricide dépendant de la concentration deuxièmement, efficace uniquement pour les bactéries aérobies, en particulier pour les bacilles aérobies à Gram négatif troisièmement, effet post-antibiotique évident (PAE) enfin, renforcé activité antibactérienne en milieu alcalin. 33 Cependant, certaines bactéries à Gram négatif peuvent produire des enzymes inactivant les aminosides en catalysant l'acétylation d'amino ou d'hydroxyle, ou la phosphorylation, ou la liaison d'acides nucléiques à des positions spécifiques dans les aminosides. Par conséquent, les modifications structurelles des aminosides sont responsables de la réduction de l'activité antibiotique.
L'intérêt pour l'utilisation des aminosides a déjà conduit à un débat sur les deux questions principales : la sensibilité aux antimicrobiens et les profils de toxicité. Les mécanismes de résistance bactérienne aux aminosides sont divers. Le mécanisme le plus courant est réalisé par une famille d'enzymes appelées AME. De plus, la résistance aux aminosides peut être obtenue par des mutations de la cible du ribosome et par la modification du ribosome par une famille de méthyl méthyltransférase ribosomique. 34 La paroi cellulaire bactérienne sert de barrière intrinsèque, et son imperméabilité peut être augmentée par des modifications lipidiques acquises qui provoquent la répulsion des aminosides. De plus, même si les aminosides pénètrent dans la cellule bactérienne, les concentrations intercellulaires peuvent rester faibles en raison de la décharge active des aminosides hors de la cellule par les pompes d'efflux. 35 Il est bien connu que les aminosides peuvent provoquer une toxicité de l'oreille interne et une perte auditive neuronale du capteur. 36,37 L'incidence de l'ototoxicité dans l'oreille interne varie de 7 % à 90 %, selon le type d'antibiotiques utilisés, la sensibilité du patient à ces antibiotiques et la durée d'administration des antibiotiques. 38 La toxicité des antibiotiques aminosides limite leur application clinique ultérieure. Cependant, étant donné que les aminosides sont des bactéricides quiescents, le PAE est courant pour les bacilles à Gram négatif, et l'effet bactéricide complet, synergique, associé à des médicaments, peut traiter les infections graves causées par les bacilles à Gram négatif aérobies et les bactéries positives, ont toujours un statut irremplaçable dans la pratique clinique. . 39,40
Spectinomycine
La spectinomycine ressemble aux aminosides "classiques" en ce qu'elle est techniquement un aminocyclitol. Il est dérivé de Streptomyces spectabilis. Il inhibe la synthèse protéique des bactéries gram-négatives en se liant à la sous-unité ribosomique 30S, mais ne provoque pas de mauvaise lecture des codes d'ARNm, par conséquent, il n'est pas cidal. La résistance se développe facilement par mutation. C'est l'un des principaux problèmes de la spectinomycine et cela limite son utilité clinique.
Le spectre de la spécytinomycine comprend certaines bactéries à Gram négatif, mais il est inférieur à celui d'autres médicaments. Sa seule utilisation approuvée en médecine humaine concerne les organismes Neisseria gonococcus résistants aux pénicillines. Il est efficace contre ceux-ci à des concentrations de 7 à 20 ug/ml, concentration produite par les doses recommandées.
Il est beaucoup moins toxique que les aminosides jusqu'à 400 mg/kg IV peuvent être tolérés. Il y a peu d'effets secondaires importants, y compris l'absence d'otoxocité ou de néphrotoxicité. Il existe cependant des douleurs au site d'injection, des vertiges, des nausées, de l'insomnie et de l'urticaire, des frissons et de la fièvre.
Il est utilisé uniquement par voie IM chez l'homme, mais il existe des préparations à base d'aliments pour animaux. Il est rapidement absorbé par injection IM. Une dose IM de 2 grammes (environ 30 mg/kg) produit une concentration sérique maximale à 1 heure de 100 ug/ml. Huit heures plus tard, la concentration est de 15 ug/ml. Le médicament actif est éliminé dans l'urine.
En médecine vétérinaire, la spectinomycine est utilisée comme additif alimentaire et pour les pneumonies. Le plus couramment utilisé avec Lincosin (L-550) - pour fournir une couverture à large spectre pour les infections à Gram +/-. Approuvé pour une utilisation dans l'eau chez les dindes. La spectinomycine a été utilisée pour traiter les diarrhées coliformes chez les porcelets, bien qu'elle ne soit pas aussi efficace que la gentamicine orale ou le MecadoxR.
Compréhension moléculaire de l'action et de la résistance aux aminosides
Les aminosides sont de puissants antibiotiques bactéricides ciblant le ribosome bactérien, où ils se lient au site A et perturbent la synthèse des protéines. Ils sont particulièrement actifs contre les bactéries aérobies Gram-négatives et agissent en synergie contre certains organismes Gram-positifs. Les aminosides sont utilisés dans le traitement des infections sévères de l'abdomen et des voies urinaires, de la bactériémie et de l'endocardite. Ils sont également utilisés en prophylaxie, notamment contre l'endocardite. La résistance bactérienne aux aminosides continue de s'intensifier et est largement reconnue comme une menace sérieuse pour la santé. C'est peut-être la raison de l'intérêt pour la compréhension des mécanismes de résistance. Il est maintenant clair que la résistance se produit par différents mécanismes tels que la prévention de l'entrée de médicaments, l'extrusion active de médicaments, l'altération de la cible du médicament (modification mutationnelle de l'ARNr 16S et modification mutationnelle des protéines ribosomiques) et l'inactivation enzymatique par l'expression d'enzymes. , qui modifient de manière covalente ces antibiotiques. L'inactivation enzymatique est normalement due aux acétyltransférases, nucléotidyltransférases et phosphotransférases. Dans cette revue, nous nous concentrons sur le concept récent de compréhension moléculaire de l'action et de la résistance aux aminosides.
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Effets secondaires
Bien que ce médicament soit efficace contre certains types de bactéries, celles-ci sont contre-indiquées dans certaines circonstances :
- Ceux-ci sont contre-indiqués pour les personnes qui y sont allergiques. Tenez vos médecins au courant et informez-les si vous avez eu une réaction allergique à ces médicaments.
- Des précautions doivent être prises en cas de maladie rénale préexistante. La néphrotoxicité est l'une des préoccupations en raison de l'accumulation du médicament dans les cellules tubulaires proximales du rein. Bien que la toxicité soit réversible dans la plupart des cas, une surveillance constante est nécessaire. Si des problèmes apparaissent, le médicament doit être arrêté ou la posologie doit être ajustée. L'une des indications de problèmes rénaux est une modification de la diurèse.
- Ce médicament est placé dans la catégorie de grossesse D, et il existe des preuves qui suggèrent qu'il peut causer des dommages à l'enfant à naître.
- Les enfants et les personnes âgées sont plus sensibles aux effets secondaires. S'il est pris à fortes doses pendant de longues périodes, il existe un risque d'ototoxicité, ce qui peut entraîner une perte auditive. Une vestibulotoxicité, qui entraîne une perte d'équilibre, peut survenir chez certaines personnes qui prennent le médicament depuis longtemps.
- Ils sont utilisés avec des antibiotiques à large spectre β-lactames pour les infections à bacilles gram-négatifs. Ils peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres médicaments pour traiter les infections bactériennes.
- Ils sont dérivés des bactéries de la Streptomyces et Micromonospora genre, et ont un large spectre antimicrobien.
- Ils provoquent une mauvaise lecture de la séquence d'ARNm et inhibent la synthèse des protéines. Cela les rend efficaces dans la lutte contre la plupart des bactéries gram-négatives comme E. coli, Salmonelle, et Pseudomanes. L'efficacité des aminosides contre les bacilles aérobies à Gram négatif et Mycobacterium tuberculosis est bien connu.
- Certaines expériences ont montré leur efficacité dans le traitement de la mucoviscidose.
- Bien qu'il soit principalement administré par voie intraveineuse, la méthode d'inhalation ou d'irrigation peut parfois être utilisée.
Étant un antibiotique, ce médicament ne fonctionnera pas contre les infections virales telles que le rhume et la grippe. Les effets secondaires peuvent survenir s'ils sont pris à fortes doses. Les médecins décident de la posologie après avoir pris en considération l'âge, le poids et les antécédents médicaux du patient.
Clause de non-responsabilité: Les informations fournies dans cet article sont uniquement destinées à éduquer le lecteur. Il n'est pas destiné à se substituer à l'avis d'un expert médical.
Mécanismes d'ototoxicité des aminosides et cibles de protection des cellules ciliées
Les aminosides sont des antibiotiques couramment prescrits avec des effets secondaires délétères pour l'oreille interne. En raison de leur application populaire en raison de leurs puissantes activités antimicrobiennes, de nombreux efforts ont été entrepris pour empêcher l'ototoxicité des aminosides. Au fil des ans, la compréhension des mécanismes antimicrobiens et ototoxiques des aminosides s'est améliorée. Ces mécanismes sont passés en revue au regard des cibles établies et potentielles futures de la protection des cellules ciliées.
1. Introduction
Les aminosides (AG) sont une classe d'antibiotiques bien connue et efficace. L'isolement initial de la streptomycine à partir de Streptomyces griseus a fourni le traitement longtemps recherché pour la tuberculose et un antibiotique efficace contre les bactéries gram-négatives [1, 2]. Au cours des années suivantes, d'autres AG ont été isolés de Streptomyces spp., intégrant couramment la terminaison « -mycine » dans leur nomenclature [3, 4].Avec l'isolement de la gentamicine à partir de Micromonospora purpurea [5], la terminaison "-micine" a été mise en œuvre pour spécifier l'origine bactérienne de l'AG individuel. Contrairement à ces dérivés organiques de bactéries du sol, des AG synthétiques tels que l'amikacine pourraient être développés in vitro [6]. Actuellement, neuf AG (streptomycine, néomycine, tobramycine, kanamycine, paromomycine, spectinomycine, gentamicine, nétilmicine et amikacine) sont approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) [7].
En plus de leur puissante efficacité antimicrobienne, tous les AG peuvent provoquer des effets secondaires toxiques pour les reins et l'oreille interne. Alors que les dommages infligés par AG sur le rein sont généralement réversibles [8, 9], les dommages à l'oreille interne sont permanents [10]. Cette néphro- et ototoxicité a été initialement découverte dans les premiers essais cliniques de la streptomycine [11, 12]. Dans l'oreille interne, la streptomycine endommage de préférence l'organe vestibulaire [12]. Cependant, la modification de la streptomycine en dihydrostreptomycine a entraîné un déplacement des lésions ototoxiques de l'organe vestibulaire vers la cochlée [13]. Généralement, chaque AG est capable d'endommager de manière irréversible à la fois les organes auditifs et vestibulaires, mais « affecte généralement l'un plus que l'autre » [14]. La gentamicine et la tobramycine sont majoritairement vestibulotoxiques, tandis que la néomycine, la kanamycine et l'amikacine sont majoritairement cochléotoxiques [15]. Les effets secondaires ototoxiques surviennent quelques jours ou semaines après l'application systémique et sont souvent de présentation bilatérale [16]. Une vestibulotoxicité survient chez jusqu'à 15 % des patients après administration d'AG [17], alors qu'une cochléotoxicité chez 2 à 25 % des patients [17, 18]. Différents régimes d'administration d'AG et différentes définitions des dommages ototoxiques peuvent avoir contribué à la variation de l'incidence [19].
Les symptômes de la cochléotoxicité comprennent une perte auditive et/ou des acouphènes, tandis que ceux de la vestibulotoxicité consistent en un déséquilibre et des étourdissements. Malheureusement, ces symptômes peuvent ne pas être détectés avant la phase aiguë de l'infection sévère et le diagnostic est donc retardé. La cochléotoxicité AG affecte généralement d'abord la fréquence élevée, puis s'étend vers la fréquence inférieure et varie dans le temps de manière dose-dépendante [20, 21]. Étant donné que les fréquences auditives ultra-hautes ne sont pas testées en routine (>8 kHz), l'incidence réelle de la perte auditive induite par l'AG est souvent sous-estimée. En effet, lors des tests ultra-hautes fréquences, une perte auditive a été rapportée chez 47 % des patients ayant des antécédents de traitement par AG [22].
Malgré les effets secondaires néphro- et ototoxiques, les AG restent les antibiotiques les plus couramment prescrits [23, 24]. Dans le monde industrialisé, l'utilisation des GA est généralement limitée aux infections graves, y compris celles causées par la tuberculose multirésistante [25, 26]. Les nouveau-nés reçoivent fréquemment des AG pour une infection à Gram négatif suspectée ou prouvée, car le sepsis est associé à une mortalité élevée [27]. Dans le monde en développement, cependant, l'utilisation des AG a été populaire en raison de leur faible coût et de leurs puissantes activités antibactériennes, surpassant les antibiotiques plus chers avec des effets secondaires moins graves. Là, les AG sont même prescrits comme traitement de première intention pour des affections moins sévères telles que la bronchite ou l'otite moyenne [28]. Les précautions de sécurité supplémentaires telles que la surveillance du taux sanguin ou les tests auditifs sont également limitées [19]. En conséquence, l'incidence de l'ototoxicité AG dans les pays en développement peut augmenter par rapport au monde industrialisé.
2. Pharmacocinétique et mécanisme antimicrobien des aminosides
La classe de composés AG consiste en une fraction aminocyclitol avec deux ou plusieurs cycles de sucres aminés [29]. Un groupe ammonium quaternaire caractéristique rend les AG polycationiques (charge positive) et hautement polaires [30, 31]. En conséquence, l'absorption entérale est faible et les AG sont généralement administrés par voie parentérale ou topique [32]. Après administration parentérale, les taux plasmatiques d'AG atteignent un pic entre 30 et 90 minutes [7, 33]. Le métabolisme du médicament est minime car environ 99 % des AG administrés sont éliminés sans modification par filtration glomérulaire dans le tubule proximal [34, 35]. La demi-vie plasmatique des GA varie de 1,5 à 3,5 heures [7, 36], mais est prolongée chez les nouveau-nés, les nourrissons et les affections présentant une diminution de la fonction rénale [7, 37].
L'indication la plus courante d'administrer des AG est le traitement empirique des patients atteints d'infections graves telles que la septicémie, les infections nosocomiales des voies respiratoires, les infections compliquées des voies urinaires et les infections intra-abdominales compliquées [25], en partie parce que les AG se sont révélés efficaces contre les bactéries aérobies, gram -bactéries négatives [38]. Les AG démontrent une activité antimicrobienne sélective accrue dans un environnement alcalin [39]. Il a été suggéré qu'un pH alcalin compromet la membrane bactérienne [40, 41], ce qui pourrait faciliter la pénétration de l'AG dans les bactéries. De plus, les AG ont jusqu'à 6 amines avec des pK variant de plus de deux ordres de grandeur, ce qui rend les molécules beaucoup moins chargées à pH alcalin et donc plus aptes à interagir avec un environnement lipidique. Normalement, la nature chargée positivement de la molécule AG empêche le libre passage à travers les barrières lipidiques telles que les membranes cellulaires, mais favorise l'absorption bactérienne et la liaison rapide aux lipopolysaccharides chargés négativement (LPS) dans la membrane externe des bactéries à Gram négatif [42]. En déplaçant de manière compétitive les cations divalents pontants tels que Mg 2+ ou Ca 2+ , les AG peuvent perturber les liaisons croisées entre les LPS adjacents [43]. Une telle perturbation endommage l'intégrité de la membrane et conduit à la formation de bulles de la membrane externe, entraînant finalement des trous transitoires de la paroi cellulaire à Gram négatif [44, 45]. Cette formation de trous dans la paroi cellulaire facilite l'absorption des AG et semble contribuer de manière significative à l'effet bactéricide des AG [46]. Avec cette première étape, les AG pénètrent dans l'espace périplasmique des bactéries gram-négatives de manière passive et non dépendante de l'énergie [47]. Dans une deuxième étape (également appelée phase I dépendante de l'énergie), les AG sont transportés plus loin à travers la membrane bactérienne interne dans un processus nécessitant de l'oxygène [47]. Par conséquent, l'absorption est facilitée chez les bactéries aérobies [47]. Une fois dans le cytosol, les AG interagissent avec la sous-unité 30S des ribosomes bactériens [48, 49] dans une troisième étape dépendante de l'énergie (phase II dépendante de l'énergie) [47, 50]. Au niveau de la sous-unité 30S, les AG se lient au site de décodage situé au site A de l'ARNr 16S [51, 52]. La liaison des AG à ce site perturbe la reconnaissance et la sélection de l'ARNt pendant la traduction et augmente les erreurs de lecture [52, 53]. De plus, la liaison des AG inhibe la translocation ribosomique [54-56]. La perturbation à la fois de la traduction ribosomique et de la translocation inhibe finalement la synthèse des protéines. Fait intéressant, l'affinité pour différents sites de liaison d'ARNr varie selon les différentes classes d'AG [57-59]. Cette interaction AG-ribosome légèrement différente semble donc être bénéfique contre la résistance bactérienne [19].
3. Ototoxicité et mécanisme des dommages aux cellules ciliées
3.1. Susceptibilité et prédisposition génétique à l'ototoxicité des aminosides
Alors que les AG ciblent préférentiellement le ribosome bactérien, l'oreille interne et le rein sont connus pour subir des dommages collatéraux chez de nombreux patients recevant un traitement [11, 12]. Cependant, une méta-analyse comparant les régimes une fois par jour et plusieurs fois par jour de différents AG n'a pas pu déterminer une corrélation statistiquement significative entre l'ototoxicité et les régimes de traitement [60]. L'un des principaux facteurs de susceptibilité (17 % à 33 % des patients présentant des lésions ototoxiques signalées [61]) est la prédisposition génétique à l'ototoxicité des AG [62]. Le fait que cette susceptibilité accrue soit héritée de la mère suggère une implication mitochondriale [62]. Ceci est convaincant à la lumière de la théorie endosymbiotique, car les ribosomes mitochondriaux présentent plus de similitudes avec les ribosomes procaryotes que les ribosomes cytosoliques [63, 64]. Par conséquent, la petite sous-unité du ribosome mitochondrial est l'un des principaux sites de ciblage des AG [48, 49].
Plusieurs mutations de l'ADN mitochondrial sont liées à une susceptibilité accrue à l'ototoxicité des AG [61, 65, 66]. L'exposition à l'AG entraîne une altération de la traduction de l'ARN dans les mitochondries par interaction avec les sites de liaison sur l'ARNr 12S mitochondrial [65]. Cette interaction a été mappée à une mutation adénine en guanine au niveau du nucléotide 1555 dans le gène de l'ARNr 12S [65]. De plus, des mutations de résistance bactérienne sont décrites à ce locus [67, 68]. Cette mutation augmente la similarité structurelle de l'ARNr mitochondrial avec l'ARNr bactérien [65], ce qui favorise la liaison de l'AG à l'ARNr 12S mitochondrial muté [69, 70]. En conséquence, des dommages peuvent résulter d'une diminution de la synthèse des protéines [69]. Bien qu'aucune preuve directe n'existe pour lier l'ototoxicité à une inhibition de la synthèse des protéines mitochondriales, l'inhibition de la synthèse des protéines mitochondriales potentialise la toxicité des AG [71]. De plus, la microscopie électronique révèle une perturbation mitochondriale après traitement par AG [72].
Cette mutation de susceptibilité a été rapportée chez 17 % à 33 % des patients avec une ototoxicité AG rapportée [61] dans la population générale de l'Union européenne, elle est estimée à 1 : 500 [73, 74]. D'autres mutations conduisant à une susceptibilité accrue aux AG ont également été décrites, dont C1494T [66]. Les mutations C1494T ont des degrés de pénétrance variables [75], sont moins fréquentes que la mutation A1555G [76], et sont sporadiques avec des origines multiples [77]. En somme, la prévalence des mutations les plus courantes dans diverses origines ethniques est de 0,9 % à 1,8 % [76, 78], dont 5 à 6 % sont sporadiques [63, 79, 80].
Bien que cette susceptibilité génétique soit présente dans tous les organes, les mutations mitochondriales ciblent la cochlée mais pas les organes vestibulaires ou les reins [81]. Ceci est intrigant car cette cochléotoxicité sélective se produit également avec des AG de préférence vestibulotoxiques tels que la streptomycine [81]. Une explication proposée pour ce phénomène est que les AG provoquent une mauvaise lecture de la synthèse des protéines mitochondriales plutôt qu'une inhibition directe de la synthèse des protéines [82], de sorte que les tissus riches en mitochondries seraient principalement affectés [81]. L'exposition aux AG réduirait la synthèse d'ATP mitochondrial, entraînant une activité de pompe à ions compromise [81, 82]. Une activité réduite de la pompe à ions dans les cellules intermédiaires striales pourrait finalement conduire à une diminution progressive du potentiel endocochléaire [81]. Ce scénario explique vraisemblablement la lente progression de la perte auditive après exposition aux AG observée chez les patients présentant une susceptibilité génétique accrue [81]. L'atteinte striale expliquerait par ailleurs le peu d'effet sur la fonction vestibulaire chez ces patients [81]. Fait intéressant, la strie vasculaire montre une dégénérescence étendue dans les maladies mitochondriales syndromiques [83]. Cela soutient en outre l'hypothèse de la strie vasculaire en tant que cellules cochléaires ciblées par les mutations mitochondriales chez les patients présentant une susceptibilité génétique accrue à l'ototoxicité de l'AG. Une autre explication simple est que la susceptibilité à la maladie mitochondriale est fonction de la demande métabolique, de sorte que les cellules ciliées fonctionnant à des fréquences plus élevées seront plus sensibles à une fonction mitochondriale réduite que les cellules de fréquence inférieure, c'est-à-dire cochlée contre vestibulaire, basale contre apicale, et le type I contre le type II. De même, les cellules striales hautement métaboliquement actives auraient également une sensibilité accrue.
Chez les individus génétiquement prédisposés, il est postulé qu'une seule injection d'AG peut causer des dommages ototoxiques [84], ce qui implique que les facteurs génétiques peuvent réduire la concentration seuil à laquelle les AG causent des dommages [61]. À des concentrations plus élevées ou à des doses plus fréquentes d'AG, l'incidence des dommages ototoxiques dépasse la prévalence des prédispositions génétiques [76, 81, 85]. Même si in vitro, une relation claire entre les dommages et la concentration en AG est observée, l'étendue des dommages ototoxiques in vivo ne semble pas être en corrélation avec la concentration d'AG dans les tissus ciblés [86]. Cet écart nécessite une évaluation plus approfondie.
3.2. Voie des aminosides dans les cellules ciliées
Après administration systémique, les AG sont détectés dans la cochlée en quelques minutes. De la gentamicine marquée par fluorescence a été détectée dans la strie vasculaire 10 minutes après l'injection chez la souris [87]. Dans la strie vasculaire, la gentamicine marquée par fluorescence a augmenté au cours du temps principalement dans les cellules marginales, mais aussi dans les cellules intermédiaires et basales ainsi que les fibrocytes, atteignant un plateau après 3 heures [87]. Ces observations suggèrent que la gentamicine pénètre dans les fluides de l'oreille interne des capillaires strial par les cellules marginales strial [87]. Dans l'organe de Corti, la fluorescence de la gentamicine marquée commence à augmenter 1 heure après l'injection systémique. Les cellules ciliées présentent une gentamicine fluorescente intracellulaire après 3 heures [87]. Des études antérieures ont démontré une pharmacocinétique similaire chez le rat et le cobaye [88, 89]. Dans les tissus cochléaires du rat, les concentrations de gentamicine ont été mesurées par un dosage radio-immunologique et ont culminé 3 heures après l'application systémique [89]. Chez le cobaye, la gentamicine est apparue dans la strie vasculaire 30 minutes après l'injection systémique. Dans les cellules ciliées externes (CHO), la gentamicine a été détectée après 30 minutes et a culminé 6 heures après l'injection systémique [88]. Bien que ces études aient eu des moments spécifiques différents pour les mesures, elles sont à peu près en accord quant à l'évolution dans le temps de l'absorption dans les tissus cochléaires [87-89]. Sur la base des structures cochléaires, où se trouvent les AG, l'entrée dans diverses structures cochléaires suggère un mécanisme d'absorption complexe (Figure 1).
L'endocytose et le transport à travers les canaux ioniques sont proposés pour médier l'absorption des AG dans les cellules ciliées sensorielles. Alors que certaines publications décrivent l'endocytose comme le mécanisme d'entrée dans les cellules ciliées [90, 91], d'autres préconisent le canal transducteur mécanoélectrique (MET) situé au sommet des stéréocils des cellules ciliées [92-94]. Le mécanisme endocytaire de l'entrée de l'AG est né parce que les chercheurs ont observé l'apparition de vésicules dans la région sous-cutanée des cellules ciliées après injection systémique chez le cobaye [95]. Hashino et Shero ont observé la kanamycine dans les vésicules intracellulaires 27 heures après l'injection systémique chez le poulet [90]. Ces résultats ont été interprétés comme une preuve de l'endocytose en tant que mécanisme d'absorption d'AG car les membranes des vésicules contenaient de la ferritine cationique, un marqueur lié à la membrane [90]. Cependant, aucune différence dans l'AG intravésiculaire, par rapport à un groupe témoin, n'a été observée jusqu'à 12 heures après l'injection [90].
On a émis l'hypothèse que la myosine7a jouerait un rôle dans l'absorption d'AG médiée par l'endocytose en raison de son expression concentrée dans la partie apicale des cellules ciliées dans une région avec de grandes quantités de vésicules connue sous le nom de collier péricuticulaire [91, 96]. Le manque d'absorption d'AG chez les souris mutantes Myosin7a 6j a été considéré comme une preuve soutenant la toxicité d'AG médiée par l'endocytose [91]. Une enquête plus approfondie a révélé que les cellules ciliées déficientes en Myosin7a présentent des canaux MET fermés au repos, ce qui confond les interprétations initiales [97].
De plus, le taux d'endocytose est corrélé avec la température et, par conséquent, est diminué dans des conditions d'hypothermie [98]. L'absorption d'AG démontre peu de cinétique dépendante de la température, indiquant une pertinence mineure de l'endocytose dans le processus [99]. Au lieu de cela, il existe des preuves solides que les AG pénètrent dans les cellules ciliées par le canal MET situé au sommet des stéréocils. Les AG agissent comme des bloqueurs de canal ouvert du canal MET [100, 101]. Initialement, les AG n'étaient pas considérés comme perméables car les estimations de diamètre du pore du canal MET étaient faibles (0,6 nm) [102]. Cependant, les travaux de Gale et de ses collègues ont suggéré que des molécules plus grosses pourraient passer par le canal MET [103]. Ceci a été quantifié par Farris et al. avec une nouvelle estimation de la taille des pores de 1,25 nm [104], ce qui est assez grand pour passer les AG. Marcotti et al. ont démontré directement que les AG pouvaient passer par le canal [92]. Fait intéressant, ce bloc a été diminué de manière significative pour AG approchant le canal de la face interne par opposition à la face externe [92]. Comme cette différence entre le blocage interne et externe des AG fait fonctionner le canal MET comme une valve unidirectionnelle, l'accumulation intracellulaire des AG est favorisée et pourrait expliquer la susceptibilité accrue des cellules ciliées par rapport aux autres types de cellules [94]. L'importance du canal MET comme voie majeure d'entrée d'AG est en outre confirmée par l'exacerbation des dommages ototoxiques avec l'exposition au bruit [105]. Les stimuli acoustiques augmentent la probabilité d'ouverture du canal MET et, par conséquent, augmentent l'absorption d'AG [106]. De plus, la distribution des dommages ototoxiques avec une susceptibilité croissante des cellules ciliées de l'apex à la base correspond aux courants de transduction dans la cochlée, qui sont plus importants dans les CCE basales que dans les CCE apicales et, en général, plus diminués dans les cellules ciliées internes (IHC) [107 –109]. De plus, la gentamicine marquée par fluorescence a d'abord été observée dans les extrémités des stéréocils des cellules ciliées avant que le signal fluorescent n'augmente dans le corps des cellules ciliées [87].
Plusieurs autres canaux ioniques pourraient également contribuer à l'absorption d'AG dans les cellules ciliées. Les canaux de la classe des potentiels récepteurs transitoires (TRP) tels que TRPC3, TRPV4, TRPA1 et TRPML3 sont exprimés dans la cochlée [110–112] et sont permissifs aux AG dans les cellules rénales [113, 114]. On ne sait pas à ce stade dans quelles conditions les canaux TRP pourraient être ouverts et si ces canaux sont exprimés dans la membrane plasmique ou dans d'autres compartiments cytosoliques. La glycoprotéine mégaline est un autre médiateur potentiel pour l'absorption d'AG. La mégaline est principalement exprimée dans les tubules proximaux du rein. La mégaline est capable de lier les AG et est également exprimée dans l'oreille interne [115]. Par conséquent, il a été considéré comme une protéine candidate pour l'absorption d'AG dans les cellules ciliées. Cependant, la mégaline est un récepteur médicamenteux impliqué dans l'endocytose et n'est pas exprimée dans l'organe de Corti et les cellules ciliées sensorielles [115–117]. Néanmoins, la mégaline a été détectée dans les cellules marginales de la strie vasculaire, suggérant un rôle dans le transport des AG dans les fluides de l'oreille interne [116, 117].
3.3. Voies apoptotiques de la mort des cellules ciliées ototoxiques
À l'intérieur de la cellule ciliée, les AG causent des dommages, directement ou indirectement, en induisant d'abord un désordre des stéréocils et en finissant par la mort cellulaire par apoptose [118-121]. La présence d'AG dans les cellules ciliées entraîne une formation accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) ou de radicaux libres [122-125]. Un mécanisme commun pour la formation de ROS est la réaction de Fenton :
Ici, la présence de sels de fer est requise [126]. Lorsque la gentamicine se combine avec des sels de fer, le complexe gentamicine-fer améliore les oxydations catalysées par le fer et, ainsi, favorise directement la formation de ROS [122]. Cela nécessite des électrons pour lesquels les acides gras insaturés peuvent agir comme donneurs d'électrons. En retour, ces acides gras, principalement l'acide arachidonique, sont oxydés en peroxydes lipidiques [125, 127]. L'acide arachidonique étant un acide gras essentiel présent dans les membranes cellulaires, les ROS peuvent affecter la fluidité et la perméabilité des membranes [128, 129]. Via la peroxydation lipidique, les ROS peuvent également affecter les protéines et les acides nucléiques, perturbant ainsi l'activité des enzymes, des canaux ioniques et des récepteurs [128-131]. Les ROS se produisent naturellement dans la cellule en tant que sous-produit régulier du métabolisme cellulaire [130-132]. Normalement, la cellule se protège de l'accumulation mortelle de ROS avec des antioxydants intrinsèques tels que le glutathion [132, 133]. Ce système de protection intrinsèque est capable de neutraliser les ROS dans une certaine mesure [134]. Cependant, lorsque la formation de ROS dépasse la capacité de ces systèmes intrinsèques de protection et de réparation, la cellule subit alors une mort cellulaire apoptotique [135, 136].
Le mécanisme d'implication des mutations mitochondriales dans la mort ototoxique des cellules ciliées n'est pas complètement compris. L'exposition à l'AG entraîne une altération de la traduction de l'ARN et une inhibition de la synthèse des protéines dans les mitochondries [65, 69, 137]. Il est en outre suggéré que l'inhibition de la synthèse des protéines mitochondriales entraîne une diminution de l'ATP [137]. Avec la diminution de la production d'énergie, l'intégrité mitochondriale est compromise et prédispose à une fuite de cytochrome c et à l'activation ultérieure des cascades apoptotiques. De plus, il est émis l'hypothèse que les mutations de l'ARN mitochondrial lorsqu'elles sont exposées à l'AG provoquent une formation accrue de ROS, qui favorisent ensuite la mort cellulaire par apoptose [137].
Des voies apoptotiques extrinsèques et intrinsèques indépendantes existent [138, 139]. La voie extrinsèque est médiée par des récepteurs de la mort, notamment la famille du facteur de nécrose tumorale (TNF). Lorsqu'ils sont stimulés, les récepteurs de la mort activent des protéases spécifiques de l'aspartate dépendantes de la cystéine, également appelées caspases. Le prototype des récepteurs de la mort est le récepteur FAS (CD95/APO-1), qui active la caspase-8 lors de la stimulation. La caspase-8 initie à son tour une cascade impliquant l'activation de la caspase-3, de la caspase-6 et de la caspase-7, qui exécutent finalement la dégénérescence cellulaire [140]. La voie intrinsèque, en revanche, est la principale voie apoptotique initiée par l'ototoxicité des aminosides (Figure 2) [120]. La voie intrinsèque est principalement déclenchée par des stimuli non récepteurs tels que la privation de cytokines, les dommages à l'ADN et le stress cytotoxique [141]. Caractéristique de la voie apoptotique intrinsèque est la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe entraînant une fuite de facteurs pro-apoptotiques de l'espace intermembranaire mitochondrial dans le cytoplasme. L'intégrité de la membrane mitochondriale et les composants de la voie intrinsèque sont régulés par des protéines de la famille B-Cell Lymphoma-2 (Bcl-2) [141].
Bcl-2 est le prototype de cette famille de protéines du même nom. Des études dans d'autres systèmes rapportent ces molécules comme des médiateurs clés de l'apoptose, agissant en amont de l'activation des caspases [142-144]. Les protéines Bcl-2 fonctionnent comme un point de contrôle pour les signaux de mort cellulaire et de survie dans les mitochondries (Figure 2). La famille de protéines Bcl-2 peut être anti- ou pro-apoptotique [136, 145, 146] Les protéines anti-apoptotiques Bcl-2 comprennent Bcl-2 et Bcl-XL [143, 147], tandis que les protéines pro-apoptotiques Bcl-2 qui favorisent la mort cellulaire comprennent Bax, Bak, Bcl-Xs, Bid, Bad et Bim [143, 147]. Les protéines Bcl-2 forment des hétéro- et homodimères dans la cellule. Lorsqu'une cellule est provoquée, l'équilibre entre les protéines Bcl-2 anti- et pro-apoptotiques régule le déclenchement ou non de la mort cellulaire par apoptose [148]. Les protéines anti-apoptotiques Bcl-2 sont capables de se lier aux protéines pro-apoptotiques Bcl-2, neutralisant ainsi le signal pro-apoptotique [149]. Lorsque la balance penche en faveur de l'apoptose, le membre cytoplasmique pro-apoptotique Bcl-2 Bax se déplace vers les mitochondries, provoquant des pores dans la membrane mitochondriale [143, 144]. Cela conduit à la perte du potentiel transmembranaire mitochondrial, à la génération de ROS et à la fuite du cytochrome c dans le cytoplasme [143, 144, 150-154], activant ainsi la voie des caspases en amont comme mentionné ci-dessus. Soutenant un rôle de cette voie dans l'oreille interne, la perte de cellules ciliées et l'activation de la caspase-9 ont été empêchées dans les utricules de souris surexprimant Bcl-2 lorsqu'elles ont été traitées avec de la néomycine [155]. Cela suggère un rôle pour Bcl-2 dans la cascade de caspases en amont dans la mort des cellules ciliées induite par les aminosides.
Un autre groupe de médiateurs de la mort apoptotique des cellules ciliées est constitué par les protéines kinases activées par le stress, y compris les protéines kinases activées par les mitogènes (MAP) (Figure 2) [120]. Un groupe particulier de MAP kinases sont les kinases N-terminales c-jun (JNK). Ces JNK sont situées dans le cytoplasme et régulées par la protéine 1 interagissant avec c-Jun (JIP-1) [156, 157]. En réponse aux agressions cellulaires, JIP-1 facilite la phosphorylation et donc l'activation de JNK [158-161]. La JNK activée phosphoryle à son tour et active ainsi les facteurs de transcription c-Jun, c-Fos, ELK-1 et le facteur de transcription activé 2 (ATF-2) dans le noyau et Bcl-2 dans les mitochondries [120]. Après traitement par AG, des augmentations de JNK, c-Jun, c-FOS et Bcl-2 ont été rapportées dans les cellules ciliées [120, 152, 161, 162]. L'activation de la voie de signalisation JNK semble précéder la libération du cytochrome c mitochondrial, qui active alors les caspases [152, 163].
Les caspases exécutent la mort cellulaire en apoptose [141]. La famille des caspases se compose de 14 membres chez les mammifères, avec seulement un sous-ensemble impliqué dans l'apoptose [142, 164]. Les caspases peuvent ainsi être séparées en enzymes amont et aval, qui sont normalement inactives [136, 164]. Les caspases existent dans le cytoplasme normalement inactivées par les protéines inhibitrices de l'apoptose (IAP) [136, 141]. L'activation des caspases en amont se produit par des signaux induisant l'apoptose tels que p53, qui s'est avéré activer les caspases après l'administration de cisplatine. Les caspases en aval sont activées par les caspases en amont par clivage d'un prodomaine inactivant pour produire l'enzyme mature [136].
La caspase-8 est un membre en amont qui est étroitement lié aux récepteurs contenant le domaine de mort associé à la membrane. Lorsque des ligands tels que le ligand Fas ou le facteur de nécrose tumorale alpha se lient à ce récepteur, la caspase-8 est recrutée de manière intracellulaire, conduisant au regroupement et à l'autoactivation d'autres molécules de caspase-8 [165]. Cela provoque ensuite l'activation des caspases en aval telles que les caspases-3, -6 et -7. Bien que la caspase-8 soit détectée dans l'HC après l'administration d'AG [166, 167], elle ne joue pas un rôle clé dans la mort de l'HC, car l'inhibition de cette voie n'empêche pas la mort de l'HC ni l'activation de la caspase-3 [166, 168, 169 ].
La caspase-9 est une caspase en amont activée par les signaux apoptotiques des mitochondries. Cette voie est initiée par la libération du cytochrome c par les mitochondries, qui se lie ensuite au facteur d'activation de la protéase de l'apoptose, dATP, dans le cytoplasme et à la procaspase-9 [164, 170]. Cette liaison provoque le clivage et l'activation de la caspase-9, qui par la suite clive et active les caspases en aval, entraînant finalement la mort cellulaire par apoptose (figure 2). La caspase-9 activée est détectée dans les cellules ciliées cochléaires et utriculaires après un traitement par AG in vitro [151, 166, 167].
La caspase-3 est une caspase primaire en aval qui exécute le programme apoptotique par clivage des protéines nécessaires à la survie cellulaire, notamment Bcl-2, les inhibiteurs des désoxyribonucléases et les protéines du cytosquelette (Figure 2) [171-174]. Cette activation enzymatique a été détectée dans l'HC en raison des ROS après l'administration d'AG [150, 151, 166, 167, 175].
D'autres mécanismes de mort apoptotique des cellules ciliées après l'administration d'AG impliquent l'activation de NF-?? ainsi que des protéases dépendantes du calcium telles que les calpaïnes. Inhibition de la NF-?? dans des explants cochléaires de rat après exposition à la gentamicine, le rapport des facteurs pro-apoptotiques activés sur inactivés tels que c-Jun et p38 ainsi que des facteurs anti-apoptotiques tels que akt [176] a été modifié. L'exposition de cultures cochléaires de souris à la néomycine a entraîné une fragmentation apoptotique de l'ADN, qui pourrait être évitée par un inhibiteur de la calpaïne [177].
Dans l'ensemble, la mort apoptotique des cellules ciliées due à l'exposition à l'AG est complexe et notre compréhension s'est améliorée ces dernières années. Un modèle simplifié de la cascade apoptotique dans les cellules ciliées endommagées par les aminosides est présenté à la figure 2, mais il est important de souligner que de nombreux composants de la cascade globale et les interactions entre ces composants sont encore mal compris. Cette complexité est en partie reflétée par les diaphonies entre les voies. La stimulation des récepteurs de la mort, par exemple, est également capable d'activer la voie intrinsèque malgré une implication primaire dans la voie extrinsèque [141].
4. Efforts de protection des cellules ciliées
Avec une compréhension croissante de la mort cellulaire ototoxique, une myriade d'efforts thérapeutiques ont été proposés pour cibler diverses étapes des cascades complexes menant à la mort des cellules ciliées. Ces stratégies comprennent l'inhibition de l'apoptose, la neutralisation des ROS et l'administration de facteurs neurotrophiques. Un aperçu détaillé des études pertinentes, y compris les médicaments appliqués, la posologie et les résultats, est présenté dans un tableau à la fin de chaque sous-chapitre.
4.1. Inhibition des enzymes apoptotiques
Inhibiteurs de caspase perméables tels que z-Val-Ala-Asp(O-Moi)-CH2La F-fluorométhyl cétone (zVAD) a été appliquée contre différents AG dans une variété d'espèces. zVAD inhibe en se liant de manière irréversible au site actif d'un large spectre de caspases [167]. Les inhibiteurs de caspase ont conféré une protection significative contre les dommages causés aux cellules ciliées par l'AG, préservant la morphologie des cellules ciliées ainsi que leur fonction in vitro et in vivo [167, 178-182] (Tableau 1).
Les agents ciblant les kinases de stress en amont dans les cascades apoptotiques ont également empêché la mort des cellules ciliées induite par AG. D-JNKI-1 est un peptide perméable aux cellules qui se lie aux trois isoformes de JNK, bloquant ainsi l'activation médiée par JNK du facteur de transcription apoptotique c-Jun [156]. L'inhibition de la voie MAP-JNK par l'application de D-JNKI-1 avant le traitement à la néomycine a entraîné une protection significative contre la perte de cellules ciliées in vitro et perte auditive in vivo [161]. Les autres inhibiteurs de JNK qui ont réussi à empêcher l'ototoxicité des AG sont le CEP-1347, le CEP 11004 et le 17.??-Estradiol [152, 183-186] (Tableau 1).
Le ciblage de la famille Bcl-2 en tant que médiateur clé en amont de l'apoptose a également empêché la perte de cellules ciliées induite par AG. La surexpression de l'anti-apoptotique Bcl-2 chez les souris transgéniques a significativement diminué la perte de cellules ciliées et préservé la fonction auditive après une exposition à l'AG in vitro et in vivo [155, 187]. Inoculation de cochlée de souris avec un vecteur adénoviral exprimant l'anti-apoptotique Bcl-XL avant le traitement par la kanamycine, elle protégeait également de la perte des cellules ciliées et préservait la fonction auditive [188] (tableau 1).
Une autre classe de protéines activées par le stress est la famille des protéines de choc thermique (HSP), qui sont régulées à la hausse dans les cellules stressées de plusieurs systèmes organiques. Les HSP peuvent non seulement empêcher l'agrégation des protéines en favorisant le repliement correct des polypeptides naissants ou dénaturés [189], mais également inhiber l'apoptose. L'induction de l'expression de HSP dans l'utricule de souris en culture a conduit à une régulation positive de HSP-70, HSP-90 et HSP-27 [190]. Surexpression de HSP-70 chez des souris transgéniques significativement protégées de la perte de cellules ciliées due au traitement à la néomycine in vitro, mais également significativement protégés contre la perte auditive et la mort des cellules ciliées chez les souris injectées avec de la kanamycine au cours de 14 jours [191, 192].
L'application d'agents anti-apoptotiques soulève plusieurs préoccupations. Les résultats protecteurs des médicaments anti-apoptotiques sont principalement basés sur des études aiguës. Par conséquent, la durabilité du potentiel thérapeutique et la sécurité restent à évaluer dans les scénarios d'exposition chronique. Il existe des preuves que les effets protecteurs des inhibiteurs de caspases sur l'oreille interne sont à court terme [167]. Étant donné que les AG ne sont pas métabolisés [7, 34, 73] et restent dans les cellules ciliées pendant des mois [88, 194], des schémas thérapeutiques potentiels durables nécessiteraient vraisemblablement un traitement à long terme. Malheureusement, le traitement à long terme avec des médicaments anti-apoptotiques comporte un risque cancérigène potentiel, car l'apoptose a une fonction primaire cruciale dans la prévention de la prolifération cellulaire incontrôlée [195]. Ce risque cancérigène interdit donc une application potentielle chez les patients otologiques humains. Il reste à étudier si ce risque est diminué sur une longue période par application locale à l'oreille interne. L'application thérapeutique d'agents anti-apoptotiques pour sauver les cellules ciliées après une exposition à l'AG n'a pas été rapportée, mais présente un intérêt translationnel supplémentaire.
4.2. Neutralisation des espèces réactives de l'oxygène
Les aminosides forment des complexes avec le fer, catalysant ainsi la formation de ROS [122]. Le blocage compétitif de la réaction de Fenton impliquée par les chélateurs du fer est donc une approche raisonnable pour éviter les dommages oxydatifs dès le début. Par conséquent, de nombreux efforts visant à prévenir la mort des cellules ciliées induite par AG se sont concentrés sur le fer. L'administration des chélateurs du fer déféroxamine et 2,3-dihydroxybenzoate avant l'exposition à l'AG a considérablement atténué les changements de seuil auditif et protégé de la perte de cellules ciliées in vivo [196–198].
L'acétylsalicylate (AAS) est un autre chélateur du fer avec des propriétés antioxydantes directes supplémentaires. L'AAS empêche le clivage de la PKC zeta, un régulateur clé de la NF?? activé par exposition à l'amikacine [199]. L'administration systémique d'AAS protège efficacement les cobayes de la perte auditive induite par la gentamicine [200]. Comme l'AAS est un médicament approuvé de longue date et couramment prescrit, l'application chez les patients humains est la prochaine étape logique. Dans des études randomisées en double aveugle contre placebo, l'AAS a considérablement protégé les patients humains contre les dommages ototoxiques sans compromettre l'efficacité antimicrobienne de la gentamicine [201-203]. Cependant, l'AAS lui-même est ototoxique et provoque potentiellement des acouphènes, des vertiges et une perte auditive [204]. Bien que ces symptômes soient connus pour être réversibles [204], les AG restent dans les cellules ciliées pendant des mois [88, 194] et des dommages ototoxiques peuvent survenir après de nombreuses années [81]. Ainsi, un traitement chronique par l'AAS apparaît nécessaire et les effets ototoxiques des AG et de l'AAS doivent être évalués sur une longue période. Dans ce contexte, des études récentes ont découvert une diminution de l'activité des neurones auditifs en traitement au long cours [205]. Une autre préoccupation est que les AG sont fréquemment prescrits chez les enfants et les nouveau-nés. L'AAS, cependant, est strictement contre-indiqué chez les enfants car il est associé au syndrome de Reye, qui est une maladie grave et souvent mortelle affectant principalement le cerveau et le foie [206-208].
La N-acétylcystéine (NAC) est un autre médicament couramment utilisé chez les patients. Outre son effet mucolytique, la NAC est également un antioxydant connu. Dans les cultures à court terme de cochlée de cobaye, AG seul a causé moins de 30 % de la survie de l'OHC basale, mais 90 % de l'OHC apicale a survécu. Cette observation était corrélée avec des niveaux inférieurs du glutathion antioxydant intrinsèque dans l'OHC basal. Cependant, la survie de l'OHC basal a été significativement améliorée par le cotraitement avec la NAC ainsi que le glutathion et le salicylate [209]. Chez les patients hémodialysés qui ont reçu un traitement à la gentamicine pour une bactériémie, l'application de NAC a entraîné des décalages du seuil auditif à haute fréquence significativement moins élevés par rapport à un groupe témoin recevant de la gentamicine seule. Le traitement par NAC a été poursuivi pendant une semaine après l'arrêt du traitement à la gentamicine et les effets protecteurs ont persisté après six semaines supplémentaires [210]. Comparé à l'AAS, le NAC ne présente pas d'effets secondaires ototoxiques intrinsèques.
Une myriade d'autres agents dotés d'une capacité antioxydante connue ont été testés pour la protection et le traitement de l'ototoxicité de l'AG. Ces agents sont principalement des antioxydants tels que la D-méthionine (D-Met) [211-213] et ??-l'acide lipoïque (??-LA) [214], des vitamines telles que ??-tocophérol (vitamine E) [215-217] et vitamine C [218] ainsi que les extraits de plantes Gingko biloba [219] et Danshen [220]. L'hormone mélatonine, normalement excrétée par la glande pinéale, a également une capacité antioxydante et est protégée avec succès contre l'ototoxicité de l'AG [175, 221-223]. Une stratégie alternative de protection contre l'ototoxicité de l'AG est la régulation à la hausse des mécanismes antioxydants intrinsèques tels que la superoxyde dismutase (SOD) [209, 224, 225] (tableau 2).
Dans l'ensemble, les antioxydants atténuent les dommages ototoxiques des AG. Cependant, la majorité des antioxydants n'ont pas démontré une protection complète contre l'ototoxicité des AG [211-213, 215-217, 227, 229] et les effets d'un traitement à long terme restent à étudier. 4.3. Stratégies Otoprotectrices AlternativesIl existe un certain nombre d'approches alternatives pour se protéger contre l'ototoxicité des AG. Une approche intéressante est l'exposition modérée à des stimuli ototoxiques dans le but d'augmenter les mécanismes antioxydants intrinsèques dans l'oreille. L'exposition à de faibles doses d'amikacine ou de gentamicine pendant 30 jours et un traitement consécutif à fortes doses pendant 10 à 12 jours supplémentaires ont entraîné une diminution significative des dommages morphologiques et fonctionnels des cellules ciliées [230, 231] (tableau 3).Cependant, cela comporte le risque indésirable d'une résistance bactérienne accrue et, par conséquent, compromet l'objectif antimicrobien principal de l'application AG. L'exposition à un bruit modéré protège également de l'ototoxicité de la gentamicine chez les gerbilles [232] (tableau 3). Comme cela ne permet pas une application immédiate d'AG à des doses thérapeutiques, l'applicabilité chez les patients humains semble difficile.
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