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Quels types de médicaments sont absorbés par l'épiderme ?

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Certains médicaments comme la nicotine peuvent être administrés par voie cutanée. Je pensais que les couches de peau étaient conçues pour empêcher l'afflux de tout produit chimique / germe. Tous les médicaments ne sont pas absorbés de cette façon. Alors, les drogues comme la nicotine ont-elles des spécialités (comme un groupe chimique spécial) qui trompent les sentinelles de la peau ? Un lien vers un article/site serait très utile, ou même une recommandation de livre.


Selon une revue (Prausnitz2004), les médicaments commercialisés avec une voie d'administration cutanée tendent à remplir les critères suivants :

  • Petite taille moléculaire (< 500 Da)
  • Haute lipophilie
  • Petite dose requise (jusqu'à ~ milligramme)

Ceci est une conséquence de la structure de la peau (avec une couche cornée lipophile et une faible vitesse de diffusion) et des préoccupations pratiques (toutes choses égales par ailleurs, une dose plus élevée nécessiterait plus de surface).

Au-delà de la diffusion "pure", il y a eu beaucoup de travaux sur l'amélioration de l'administration de médicaments par d'autres moyens : les activateurs chimiques (l'éthanol ou le DMSO étant un membre classique de cette classe), les dispositifs médicaux (patch micro-aiguille, appareil à ultrasons), et d'autres méthodes plus exotiques mentionnées dans le papier.

Ces critères sont également mentionnés dans (GoodmanGillman2006, chapitre 26), en mettant l'accent sur le gradient de concentration étant la force motrice de la diffusion à travers la peau. Ce chapitre contient également une liste des médicaments transdermiques/dermatologiques couramment utilisés et leur utilisation.


Modèles cellulaires in vitro pour les études de perméabilité cutanée

Francisca Rodrigues, Maria Beatriz P.P. Oliveira , dans Concepts et modèles pour les études de perméabilité des médicaments , 2016

3.8.1 Présentation

Les processus d'absorption cutanée sont utiles pour évaluer et comprendre les aspects de sécurité des produits chimiques, des xénobiotiques et des formulations cosmétiques. L'objectif principal de l'absorption cutanée est la possibilité de délivrer des substances médicamenteuses à la peau et à la circulation systémique ( Schaefer, Hansen, Schneider, Contreras, & Lehr, 2008 ). Par conséquent, la connaissance des phénomènes d'absorption cutanée est pertinente pour les questions de sécurité ainsi que pour les aspects thérapeutiques. Les changements dans les exigences réglementaires et les opinions sociales sur les tests sur les animaux ont augmenté le développement de tests alternatifs fiables pour prédire le potentiel d'absorption cutanée de nouveaux composés et évaluer la perméabilité cutanée. Bien que certaines procédures sur la conduite d'études de perméation cutanée soient rapportées, aucune normalisation formelle n'est disponible ( EC, 2004, 2006 FDA, 1997 ). L'évaluation de la perméation cutanée est une procédure primaire pour évaluer une substance et la classer comme danger, en particulier dans les industries cosmétiques et pharmaceutiques ( Cotovio et al., 2010 ). La peau est une biomembrane multicouche avec des caractéristiques d'absorption particulières qui répondent différemment aux différentes classes de substances.

La peau est un tissu dynamique et vivant en tant que tel, ses caractéristiques d'absorption sont susceptibles de changer constamment. Au contact de la peau, les molécules pénètrent dans la couche cornée morte et peuvent ensuite atteindre l'épiderme viable, le derme et le réseau vasculaire ( EC, 2004 ). L'absorption cutanée est influencée par de nombreux facteurs tels que les propriétés physico-chimiques de la substance, le véhicule, l'occlusion possible, la concentration de la substance, le mode d'exposition ou même les particularités de la peau dans différentes parties du corps ( EC, 2004 ).

Un grand nombre d'études dans le passé ont comparé des méthodes in vitro et in vivo pour mesurer l'absorption cutanée. Ils ont conclu que, si elles sont correctement effectuées, les mesures in vitro peuvent être utilisées pour prédire l'absorption in vivo ( OCDE, 2004a ). Le document d'orientation 28 de l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) pour la conduite d'études d'absorption cutanée autorise l'utilisation de peau humaine reconstruite si son application conduit à des résultats d'absorption similaires à ceux obtenus avec la peau humaine excisée ( OCDE, 2004a ).

De plus, conformément aux délais du septième amendement, l'Union européenne interdit l'évaluation in vivo de la perméation cutanée des ingrédients à des fins cosmétiques. Des méthodes alternatives sont nécessaires et nécessitent une validation par le Centre européen de validation des méthodes alternatives (ECVAM). En réponse à cela, l'OCDE a adopté une ligne directrice pour l'évaluation de la corrosion cutanée basée sur l'épiderme humain reconstruit (RHE). En 2004, le Guide technique de l'OCDE indiquait également que les équivalents de peau peuvent être utilisés pour les essais de perméation cutanée ( OCDE, 2004a ).

Pour des raisons éthiques, les données fondamentales d'absorption cutanée ne peuvent normalement pas être obtenues en menant des études in vivo ( Schaefer et al., 2008 ). Selon les directives de l'Union européenne et du règlement sur l'enregistrement, l'évaluation, l'autorisation et la restriction des produits chimiques, les tests sur les animaux pour les études cutanées ne doivent être effectués que si toutes les autres approches n'ont pas réussi à fournir un résultat concluant. Par conséquent, d'autres techniques doivent être utilisées pour obtenir les informations souhaitées, telles que des études de pénétration et de perméation in vitro. Les inquiétudes concernant la prédictivité et la reproductibilité du test, ainsi que le bien-être animal et la pression politique en Europe, ont incité à rechercher des méthodes de test alternatives ( Spielmann et al., 2007 ). Depuis le début des années 1990, plusieurs modèles de peau ont été développés, caractérisés, validés et acceptés comme méthodes de remplacement valables pour l'expérimentation animale.

Ainsi, des modèles in vitro basés sur des équivalents de peau disponibles sur le marché pour des études de perméation sont décrits ci-dessous.


Traitement médicamenteux dans des situations particulières

Derek G. Waller BSc (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP , Anthony P. Sampson MA, PhD, FHEA, FBPhS , en pharmacologie médicale et thérapeutique (cinquième édition) , 2018

Absorption et distribution

L'absorption du médicament à travers la paroi intestinale n'est pas grandement affectée par le vieillissement, bien que la biodisponibilité puisse être augmentée en raison d'un métabolisme de premier passage réduit. Les personnes âgées ont tendance à avoir une masse corporelle maigre plus faible et une augmentation relative de la graisse corporelle par rapport aux jeunes adultes. Le volume apparent de distribution ( V) de médicaments hydrosolubles tels que la digoxine peut donc être plus faible chez les personnes âgées, et une dose de charge plus faible serait nécessaire. A l'inverse, les médicaments liposolubles peuvent être éliminés plus lentement en raison de leur V résultant de l'augmentation de la graisse corporelle.


2. Administration transdermique de médicaments (TDD)

Le TDD est une méthode indolore d'administration systémique de médicaments en appliquant une formulation médicamenteuse sur une peau intacte et saine [2,5]. Le médicament pénètre initialement à travers la couche cornée puis traverse l'épiderme et le derme plus profonds sans accumulation de médicament dans la couche dermique. Lorsque le médicament atteint la couche dermique, il devient disponible pour une absorption systémique via la microcirculation dermique [8,9]. Le TDD présente de nombreux avantages par rapport aux autres voies conventionnelles d'administration de médicaments [10,11,12]. Il peut fournir une alternative non invasive aux voies parentérales, évitant ainsi des problèmes tels que la phobie des aiguilles [2]. Une grande surface cutanée et une facilité d'accès permettent de nombreuses options de placement sur la peau pour une absorption transdermique [5]. De plus, les profils pharmacocinétiques des médicaments sont plus uniformes avec moins de pics, minimisant ainsi le risque d'effets secondaires toxiques [2]. Il peut améliorer l'observance du patient en raison de la réduction des fréquences d'administration et convient également aux patients inconscients ou vomissant, ou à ceux qui comptent sur l'auto-administration [13]. Le TDD évite le métabolisme pré-systémique, améliorant ainsi la biodisponibilité [2,4]. En ce qui concerne l'utilisation de la peau comme nouveau site pour les stratégies de vaccination, cet organe est connu pour être rempli de cellules dendritiques dans les couches épidermiques et dermiques qui jouent un rôle central dans les réponses immunitaires, faisant du TDD une voie de vaccination attrayante pour les protéines thérapeutiques. et des peptides [3,14]. L'exigence d'un moyen de vaccination peu coûteux et non invasif, en particulier dans les pays en développement [3,14,15], a donné lieu à des recherches substantielles axées sur le développement de systèmes simples et sans aiguille tels que le TDD à des fins de vaccination. Ce thème sera exploré plus en détail dans la section 4.5.2 de cette revue.


Contenu

Lorsqu'un produit chimique entre en contact avec la membrane muqueuse sous la langue, il est absorbé. Parce que le tissu conjonctif sous l'épithélium contient une profusion de capillaires, la substance y diffuse alors et pénètre dans la circulation veineuse. [1] En revanche, les substances absorbées dans les intestins sont soumises à un métabolisme de premier passage dans le foie avant d'entrer dans la circulation générale.

L'administration sublinguale présente certains avantages par rapport à l'administration orale. Étant plus direct, il est souvent plus rapide, [ quantifier ] et il garantit que la substance risque de se dégrader uniquement par les enzymes salivaires avant d'entrer dans la circulation sanguine, alors que les médicaments administrés par voie orale doivent survivre au passage dans l'environnement hostile du tractus gastro-intestinal, qui risque de les dégrader, soit par l'acide gastrique ou la bile, soit par les enzymes comme la monoamine oxydase (MAO). De plus, après absorption par le tractus gastro-intestinal, ces médicaments doivent passer dans le foie, où ils peuvent être considérablement modifiés, ceci est connu comme l'effet de premier passage du métabolisme des médicaments. En raison de l'activité digestive de l'estomac et des intestins, la voie orale est inadaptée à certaines substances, comme la salvinorine A.

Les préparations pharmaceutiques pour administration sublinguale sont fabriquées sous forme de :

  • Comprimés sublinguaux—comprimés qui fondent facilement dans la bouche, se dissolvent rapidement et avec peu ou pas de résidus. Les comprimés de nitroglycérine en sont un exemple, l'ondansétron antiémétique en est un autre.
  • Bandelettes sublinguales—semblables aux comprimés en ce sens qu'elles fondent facilement dans la bouche et se dissolvent rapidement. Suboxone est un exemple de médicament qui se présente sous forme de bande sublinguale.
  • Comprimés à usages multiples—Comprimés solubles pour administration orale ou sublinguale (ou buccale), souvent également adaptés à la préparation d'injections, Hydrostat (hydromorphone) et un certain nombre de marques de comprimés et cubes de morphine.
  • Gouttes sublinguales - une solution concentrée à déposer sous la langue, comme avec certaines préparations contre la toux à la nicocodéine,
  • Spray sublingual - spray pour la langue certains médicaments humains et vétérinaires sont délivrés en tant que tels. — effectue une combinaison d'administrations sublinguale, buccale et orale à un débit mesuré et contrôlé par le patient, comme avec la pastille Actiq fentanyl en bâtonnet (sucette).
  • Comprimés buccaux ou sublinguaux effervescents : cette méthode fait passer le médicament à travers les muqueuses beaucoup plus rapidement (c'est également le cas dans l'estomac avec les liquides gazeux ou effervescents) et est utilisée dans le comprimé buccal de fentanyl Fentora.

Presque toutes les formes de substance peuvent être administrées par voie sublinguale si elles se dissolvent facilement dans la salive. Les poudres et les aérosols peuvent tous profiter de cette méthode. Cependant, un certain nombre de facteurs, tels que le pH, le poids moléculaire et la solubilité des lipides, peuvent déterminer si la voie est pratique. Sur la base de ces propriétés, un médicament convenablement soluble peut diffuser trop lentement à travers la muqueuse pour être efficace. Cependant, de nombreux médicaments sont beaucoup plus puissants pris par voie sublinguale, et c'est généralement une alternative plus sûre que l'administration par la muqueuse nasale. [ citation requise ] Cette méthode est également largement utilisée par les personnes qui administrent certains médicaments psychoactifs. Un inconvénient, cependant, est la décoloration et la carie des dents causées par l'utilisation à long terme de cette méthode avec des médicaments et des charges acides ou caustiques.

En plus de la Salvinorine A, d'autres psychoactifs peuvent également être appliqués par voie sublinguale. Le LSD, la MDMA, la morphine, l'alprazolam, le clonazépam, le Valium et de nombreuses autres substances, y compris les tryptamines psychédéliques et les phénéthylamines, et même les produits comestibles à base de cannabis récréatif, c'est-à-dire le (THC) sont tous des candidats viables pour l'administration par cette voie. [ citation requise ] Le plus souvent, le médicament en question est en poudre et placé dans la bouche (souvent directement sous la langue). S'il est maintenu suffisamment longtemps, le médicament se diffusera dans la circulation sanguine en contournant le tractus gastro-intestinal. Cela peut être une méthode préférée à la simple administration orale, car la MAO est connue pour oxyder de nombreux médicaments (en particulier les tryptamines telles que le DMT) et parce que cette voie transfère le produit chimique directement au cerveau, où la plupart des psychoactifs agissent. La méthode est limitée par une salivation excessive lavant le produit chimique dans la gorge. De plus, de nombreux alcaloïdes ont un goût désagréable qui les rend difficiles à tenir en bouche. Les comprimés de produits pharmaceutiques psychoactifs contiennent généralement des produits chimiques amers tels que le dénatonium afin de décourager les abus et aussi de décourager les enfants de les manger. [ citation requise ]

Les allergènes peuvent également être appliqués sous la langue dans le cadre de l'immunothérapie allergénique.

Une voie relativement nouvelle d'administration de peptides et de protéines thérapeutiques (tels que des cytokines, des anticorps de domaine, des fragments Fab ou des anticorps à chaîne unique) est l'administration sublinguale. Les peptides et les protéines ne sont pas stables dans le tractus gastro-intestinal, principalement en raison de la dégradation par les enzymes et des différences de pH. En conséquence, la plupart des peptides (tels que l'insuline, l'exénatide, la vasopressine, etc.) ou des protéines (telles que l'interféron, l'EPO et les interleukines) doivent être administrés par injection. Récemment, de nouvelles technologies ont permis l'administration sublinguale de telles molécules. Des efforts accrus sont en cours pour délivrer des macromolécules (peptides, protéines et immunothérapies) par voie sublinguale, par des sociétés telles que Novo Nordisk, Sanofi et BioLingus. [3] L'administration sublinguale peut être particulièrement efficace pour les médicaments immuno-actifs, en raison de la présence de cellules réceptrices immunitaires à proximité de la zone sublinguale.

La voie sublinguale peut également être utilisée pour des vaccins contre diverses maladies infectieuses. Ainsi, des études précliniques ont montré que les vaccins sublinguaux peuvent être hautement immunogènes et peuvent protéger contre le virus de la grippe [4] [5] et Helicobacter pylori, [6] mais l'administration sublinguale peut également être utilisée pour les vaccins contre d'autres maladies infectieuses.


Contenu

Les injections sont classées de plusieurs manières, y compris le type de tissu injecté, l'emplacement dans le corps où l'injection est conçue pour produire des effets et la durée des effets. Indépendamment de la classification, les injections nécessitent une ponction, ce qui nécessite des environnements et des procédures stériles pour minimiser le risque d'introduction d'agents pathogènes dans le corps. Toutes les injections sont considérées comme des formes d'administration parentérale, ce qui évite le métabolisme de premier passage qui affecterait potentiellement un médicament absorbé par le tractus gastro-intestinal.

Systémique Modifier

De nombreuses injections sont conçues pour administrer un médicament qui a un effet dans tout le corps. Les injections systémiques peuvent être utilisées lorsqu'une personne ne peut pas prendre de médicament par voie orale ou lorsque le médicament lui-même ne serait pas absorbé dans la circulation à partir du tractus gastro-intestinal. Les médicaments administrés via une injection systémique entreront dans la circulation sanguine, soit directement, soit indirectement, et auront ainsi un effet sur l'ensemble de l'organisme.

Intraveineuse Modifier

Les injections intraveineuses, en abrégé IV, consistent à insérer une aiguille dans une veine, permettant à une substance d'être délivrée directement dans la circulation sanguine. [4] Une injection intraveineuse fournit le début le plus rapide des effets souhaités car la substance pénètre immédiatement dans le sang et est rapidement diffusée dans le reste du corps. [5] Étant donné que la substance est administrée directement dans la circulation sanguine, il n'y a pas de retard dans l'apparition des effets en raison de l'absorption de la substance dans la circulation sanguine. Ce type d'injection est le plus courant et est fréquemment utilisé pour l'administration de médicaments en milieu hospitalier.

Une autre utilisation des injections intraveineuses comprend l'administration de nutrition aux personnes qui ne peuvent pas se nourrir par le tube digestif. C'est ce qu'on appelle la nutrition parentérale et peut fournir tout ou seulement une partie des besoins nutritionnels d'une personne. La nutrition parentérale peut être pré-mélangée ou personnalisée pour les besoins spécifiques d'une personne. [6] Les injections intraveineuses peuvent également être utilisées pour les drogues récréatives lorsqu'un début rapide d'effets est souhaité. [7] [8]

Intramusculaire Modifier

Les injections intramusculaires, en abrégé IM, délivrent une substance profondément dans un muscle, où elles sont rapidement absorbées par les vaisseaux sanguins dans la circulation systémique. Les sites d'injection courants comprennent les muscles deltoïde, vaste latéral et ventro-glutéal. [9] Les professionnels de la santé sont formés pour administrer des injections IM, mais les personnes qui ne sont pas des professionnels de la santé peuvent également être formées pour administrer des médicaments comme l'épinéphrine à l'aide d'un auto-injecteur en cas d'urgence. [10] Certaines injections de dépôt sont également administrées par voie intramusculaire, notamment l'acétate de médroxyprogestérone. [11] En plus des médicaments, la plupart des vaccins inactivés, y compris le vaccin contre la grippe, sont administrés par injection IM. [12]

Sous-cutané Modifier

Les injections sous-cutanées, en abrégé SC ou sub-Q, consistent à injecter une substance dans le tissu adipeux entre la peau et le muscle. [13] L'absorption du médicament à partir de ce tissu est plus lente que lors d'une injection intramusculaire. Comme l'aiguille n'a pas besoin de pénétrer au niveau du muscle, une aiguille plus fine et plus courte peut être utilisée. Les injections sous-cutanées peuvent être administrées dans le tissu adipeux derrière le bras, dans l'abdomen ou dans la cuisse. Certains médicaments, dont l'épinéphrine, peuvent être administrés par voie intramusculaire ou sous-cutanée. [14] D'autres, comme l'insuline, sont presque exclusivement injectées par voie sous-cutanée. Des vaccins vivants ou atténués, y compris le vaccin ROR (rougeole, oreillons, rubéole), le vaccin contre la varicelle (varicelle) et le vaccin contre le zona (zona) sont également injectés par voie sous-cutanée. [15]

Intradermique Modifier

Les injections intradermiques, en abrégé ID, consistent en une substance administrée dans le derme, la couche de peau au-dessus de la couche de graisse sous-cutanée, mais en dessous de l'épiderme ou de la couche supérieure. Une injection intradermique est administrée avec l'aiguille placée presque à plat contre la peau, à un angle de 5 à 15 degrés. [16] L'absorption d'une injection intradermique prend plus de temps que lorsque l'injection est administrée par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Pour cette raison, peu de médicaments sont administrés par voie intradermique. Les injections intradermiques sont le plus souvent utilisées pour les tests de sensibilité, y compris les tests cutanés à la tuberculine et les tests d'allergie, ainsi que les tests de sensibilité aux médicaments qu'une personne n'a jamais eu auparavant. Les réactions provoquées par les tests utilisant l'injection intradermique sont plus facilement visibles en raison de l'emplacement de l'injection et, lorsqu'elles sont positives, se présentent sous la forme d'une zone rouge ou enflée. Les sites communs d'injections intradermiques comprennent l'avant-bras et le bas du dos. [16]

Intraosseux Modifier

Une injection ou une perfusion intraosseuse consiste à administrer un médicament à l'aide d'une aiguille insérée dans la moelle osseuse d'un gros os. Ce mode d'administration n'est utilisé que lorsqu'il n'est pas possible de maintenir l'accès par une méthode moins invasive telle qu'une voie intraveineuse, soit en raison d'une perte fréquente d'accès due à un affaissement d'un vaisseau, soit en raison de la difficulté de trouver une veine appropriée pour utiliser en premier lieu. [17] L'accès intra-osseux est généralement obtenu en insérant une aiguille dans la moelle osseuse de l'humérus ou du tibia, et n'est généralement envisagé qu'une fois que plusieurs tentatives d'accès intraveineux ont échoué, car il s'agit d'une méthode d'administration plus invasive qu'une IV. [17] À l'exception des différences occasionnelles dans la précision des tests sanguins lorsqu'ils sont tirés d'une ligne intra-osseuse, il est considéré comme équivalent en efficacité à l'accès IV. Il est le plus souvent utilisé dans les situations d'urgence où il n'y a pas suffisamment de temps pour tenter à plusieurs reprises d'obtenir un accès intraveineux, ou chez les personnes plus jeunes pour lesquelles l'accès intraveineux est plus difficile. [17] [18]

Modification localisée

Les injections peuvent être effectuées dans des parties spécifiques du corps lorsque l'on souhaite que les effets du médicament soient limités à un emplacement spécifique, ou lorsque l'administration systémique produirait des effets secondaires indésirables qui peuvent être évités par une injection plus dirigée.

Les injections dans le corps caverneux du pénis, appelées injections intracaverneuses, peuvent être utilisées pour traiter des affections localisées au pénis. Ils peuvent être auto-administrés pour la dysfonction érectile avant les rapports sexuels ou utilisés dans un établissement de santé pour le traitement d'urgence d'une érection prolongée avec une injection pour éliminer le sang du pénis ou pour administrer un médicament sympathomimétique pour réduire l'érection. [19] Les injections intracaverneuses d'alprostadil peuvent être utilisées par des personnes pour lesquelles d'autres traitements tels que les inhibiteurs de la PDE5 sont inefficaces ou contre-indiqués. D'autres médicaments peuvent également être administrés de cette manière, notamment la papavérine, la phentolamine et l'aviptadil. [20] Les effets indésirables les plus courants des injections intercaverneuses comprennent la fibrose et la douleur, ainsi que des hématomes ou des ecchymoses autour du site d'injection. [20]

Des médicaments peuvent également être administrés en les injectant directement dans l'humeur vitrée de l'œil. C'est ce qu'on appelle une injection intravitréenne et peut être utilisée pour traiter l'endophtalmie (une infection de l'œil interne), la dégénérescence maculaire et l'œdème maculaire. [21] Une injection intravitréenne est réalisée en injectant un médicament à travers la pupille dans le noyau de l'humeur vitrée de l'œil après avoir appliqué une goutte anesthésique locale pour engourdir l'œil et une goutte mydriatique pour dilater la pupille. Ils sont couramment utilisés à la place de l'administration systémique à la fois pour augmenter les concentrations présentes dans l'œil et pour éviter les effets secondaires systémiques des médicaments. [21]

Lorsqu'un effet n'est requis que dans une articulation, une injection articulaire (ou une injection intra-articulaire) peut être administrée dans l'espace articulaire entourant l'articulation. Ces injections peuvent aller d'une dose unique d'un stéroïde pour soulager la douleur et l'inflammation au remplacement complet du liquide synovial par un composé tel que l'acide hyaluronique. [22] L'injection d'un stéroïde dans une articulation est utilisée pour réduire l'inflammation associée à des conditions telles que l'arthrose, et les effets peuvent durer jusqu'à 6 mois après une seule injection. [22] L'injection d'acide hyaluronique est utilisée pour compléter le liquide synovial naturel du corps et diminuer la friction et la rigidité de l'articulation. [22] L'administration d'une injection articulaire [23] implique généralement l'utilisation d'une échographie ou d'une autre technique d'imagerie en direct pour s'assurer que l'injection est administrée à l'endroit souhaité, ainsi que pour réduire le risque d'endommager les tissus environnants. [24]

Longue durée d'action Modifier

Les formulations de médicaments injectables à longue durée d'action (LAI) ne sont pas destinées à avoir un effet rapide, mais libèrent plutôt un médicament à un rythme prévisible en continu sur une période de temps. Les injections de dépôt et les implants injectables solides sont utilisés pour augmenter l'adhérence au traitement en réduisant la fréquence à laquelle une personne doit prendre un médicament. [25] : 3

Dépôt Modifier

Une injection dépôt est une injection, généralement sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire, qui dépose un médicament dans une masse localisée, appelée dépôt, à partir de laquelle il est progressivement absorbé par les tissus environnants. Une telle injection permet au composé actif d'être libéré de manière cohérente sur une longue période. [26] Les injections de dépôt sont généralement soit à base d'huile, soit une suspension aqueuse. Les injections à effet retard peuvent être disponibles sous certaines formes de sel d'un médicament, telles que les sels ou esters de décanoate. Des exemples d'injections à effet retard comprennent le décanoate d'halopéridol, l'acétate de médroxyprogestérone [26] et la naltrexone. [27]

Implant Modifier

Les injections peuvent également être utilisées pour insérer un solide ou un semi-solide dans le corps qui libère lentement un médicament au fil du temps. Ces implants sont généralement conçus pour être temporaires, remplaçables et finalement retirés à la fin de leur utilisation ou lors de leur remplacement. Il existe plusieurs implants contraceptifs commercialisés pour différents ingrédients actifs, ainsi que des durées d'action différentes - la plupart d'entre eux sont injectés sous la peau. [28] Une forme de buprénorphine pour le traitement de la dépendance aux opioïdes est également disponible sous forme d'implant injectable. [29] Divers matériaux peuvent être utilisés pour fabriquer des implants, notamment des polymères biodégradables, des systèmes de libération osmotique et de petites sphères qui se dissolvent dans le corps. [25] : 4, 185, 335

Douleur Modifier

Le fait de percer la peau avec une aiguille, bien que nécessaire pour une injection, peut également provoquer une douleur localisée. La technique la plus courante pour réduire la douleur d'une injection consiste simplement à distraire la personne qui reçoit l'injection. La douleur peut être atténuée par l'application préalable de glace ou d'anesthésique topique, ou par un pincement de la peau lors de l'injection. Certaines études suggèrent également que la toux forcée lors d'une injection stimule une élévation transitoire de la pression artérielle qui inhibe la perception de la douleur. [30] Pour certaines injections, en particulier les injections plus profondes, un anesthésique local est administré. [30] Lors d'une injection à de jeunes enfants ou nourrissons, ils peuvent être distraits en leur donnant une petite quantité de liquide sucré, comme une solution sucrée, [31] ou être réconfortés par l'allaitement [32] pendant l'injection, ce qui réduit les pleurs .

Infection Modifier

UNE infection des voies de l'aiguille, aussi appelé un infection par piqûre d'aiguille, est une infection qui survient lorsque des agents pathogènes sont introduits par inadvertance dans les tissus du corps lors d'une injection. La contamination de l'aiguille utilisée pour l'injection, ou la réutilisation des aiguilles pour les injections chez plusieurs personnes, peut entraîner la transmission de l'hépatite B et C, du VIH et d'autres infections sanguines. [33] [34] [35] Les utilisateurs de drogues injectables ont des taux élevés d'utilisation dangereuse de seringues, y compris le partage de seringues entre les personnes. [36] La propagation du VIH, de l'hépatite B et de l'hépatite C due à l'utilisation de drogues injectables est un problème de santé courant, [37] contribuant en particulier à plus de la moitié des nouveaux cas de VIH en Amérique du Nord en 1994. [7]

D'autres infections peuvent survenir lorsque des agents pathogènes pénètrent dans le corps par le site d'injection, le plus souvent en raison d'un mauvais nettoyage du site avant l'injection. Les infections survenant de cette manière sont principalement des infections localisées, notamment des infections cutanées, des infections des structures cutanées, des abcès ou des gangrènes. [38] Une injection intraveineuse peut également entraîner une infection de la circulation sanguine (appelée septicémie) si le site d'injection n'est pas nettoyé correctement avant l'insertion. La septicémie est une maladie potentiellement mortelle qui nécessite un traitement immédiat. [16] : 358373

Autres Modifier

Les injections dans la peau et les tissus mous ne causent généralement pas de dommages permanents et la ponction guérit en quelques jours. Cependant, dans certains cas, les injections peuvent provoquer des effets indésirables à long terme. Les injections intraveineuses et intramusculaires peuvent endommager un nerf, entraînant une paralysie ou une paralysie. Les injections intramusculaires peuvent provoquer une fibrose ou une contracture. [39] Les injections provoquent également des saignements localisés, qui peuvent conduire à un hématome. Les injections intraveineuses peuvent également provoquer une phlébite, en particulier lorsque plusieurs injections sont administrées dans une veine sur une courte période de temps. [40] L'infiltration et l'extravasation peuvent également se produire lorsqu'un médicament destiné à être injecté dans une veine est injecté par inadvertance dans les tissus environnants. [41] Ceux qui ont peur des aiguilles peuvent également s'évanouir à la vue d'une aiguille, ou avant ou après une injection. [42]

Une bonne utilisation de l'aiguille est importante pour effectuer les injections en toute sécurité, [43] ce qui inclut l'utilisation d'une nouvelle aiguille stérile pour chaque injection. Cela est dû en partie au fait que les aiguilles s'émoussent à chaque utilisation et en partie au fait que la réutilisation des aiguilles augmente le risque d'infection. Les aiguilles ne doivent pas être partagées entre les personnes, car cela augmente le risque de transmission d'agents pathogènes véhiculés par le sang. La pratique consistant à utiliser la même aiguille pour plusieurs personnes augmente le risque de transmission de maladies entre personnes partageant le même médicament. [43] De plus, il n'est pas recommandé de réutiliser une aiguille usagée pour percer un sac, un flacon ou une ampoule de médicament conçu pour fournir plusieurs doses d'un médicament, mais une nouvelle aiguille doit être utilisée chaque fois que le contenant doit être percé. Une technique aseptique doit toujours être pratiquée lors de l'administration des injections. Cela comprend l'utilisation de barrières, y compris des gants, des blouses et des masques pour les fournisseurs de soins de santé. Cela nécessite également l'utilisation d'une nouvelle aiguille, d'une seringue et d'autres équipements stériles pour chaque injection, ainsi qu'une formation appropriée pour éviter de toucher des surfaces non stériles avec des articles stériles. [44]

Pour aider à prévenir les blessures accidentelles par piqûre d'aiguille à la personne qui administre l'injection et empêcher la réutilisation de la seringue pour une autre injection, une seringue et une aiguille de sécurité peuvent être utilisées. [45] Le dispositif de prévention de la réutilisation le plus élémentaire est un piston « auto-désactivable », qui, une fois enfoncé au-delà d'un certain point, ne se rétracte plus. Une autre caractéristique de sécurité courante est une aiguille auto-rétractable, où l'aiguille est à ressort et se rétracte soit dans la seringue après l'injection, soit dans une gaine en plastique sur le côté de la seringue. D'autres seringues de sécurité ont une gaine attachée qui peut être déplacée pour couvrir l'extrémité de l'aiguille après l'injection. [45] L'Organisation mondiale de la santé recommande l'utilisation de seringues à usage unique avec à la fois des dispositifs de prévention de la réutilisation et un mécanisme de prévention des blessures par piqûre d'aiguille pour toutes les injections afin de prévenir les blessures accidentelles et la transmission de maladies. [45]

Les nouvelles techniques d'injection comprennent la diffusion de médicaments dans la peau à l'aide de la technologie d'injection par micro-jet sans aiguille (NFI). [46] [47]

Élimination des aiguilles usagées Modifier

Plus de la moitié des pays non industrialisés déclarent brûler à l'air libre des seringues jetées ou utilisées. Cette pratique est considérée comme dangereuse par l'Organisation mondiale de la santé. [2]

En raison de la prévalence des pratiques d'injection à risque, en particulier chez les utilisateurs de drogues injectables, de nombreux endroits ont commencé à offrir des sites d'injection supervisée et des programmes d'échange de seringues, qui peuvent être offerts séparément ou colocalisés. Ces programmes peuvent fournir de nouvelles aiguilles stériles sur demande pour atténuer le risque d'infection, et certains donnent également accès à des cliniciens sur place et à des soins médicaux d'urgence si cela s'avère nécessaire. En cas de surdosage, un site peut également fournir des médicaments tels que la naloxone, utilisée comme antidote dans les situations de surdose d'opioïdes, ou d'autres antidotes ou des soins d'urgence. Les sites d'injection sécurisés ont été associés à des taux plus faibles de décès par surdose, à moins d'appels d'ambulance et à des taux plus faibles de nouvelles infections à VIH dues à des pratiques d'injection à risque. [51]

En 2019, au moins dix pays proposent actuellement des sites d'injection sécurisés, dont l'Australie, le Canada, le Danemark, la France, l'Allemagne, le Luxembourg, les Pays-Bas, la Norvège, l'Espagne et la Suisse. Au total, il y a au moins 120 sites en activité. [52] Bien que les États-Unis n'aient pas actuellement de sites d'injection sécurisés, certaines villes comme San Francisco, Philadelphie et Denver envisagent de les ouvrir, et certaines localités proposent des programmes d'échange de seringues. [50] En 2018, l'Assemblée de l'État de Californie a adopté le projet de loi 186 pour lancer un programme pilote de trois ans à San Francisco pour les premiers sites d'injection sécurisée de Californie, mais ce projet de loi n'a pas été signé par le gouverneur. [53] Le Colorado et la Pennsylvanie ont également exprimé leur intérêt à offrir des sites d'injection sécurisés. Des décisions de justice en Pennsylvanie ont déterminé que les sites d'injection supervisée ne sont pas illégaux en vertu de la loi fédérale. [54]

De nombreuses espèces d'animaux utilisent des injections pour se défendre ou attraper des proies. Cela inclut les serpents venimeux qui injectent du venin lorsqu'ils mordent la peau avec leurs crocs. Les substances courantes présentes dans le venin de serpent comprennent les neurotoxines, les protéines toxiques et les enzymes cytotoxiques. Différentes espèces de serpents injectent différentes formulations de venin, ce qui peut provoquer une douleur intense et une nécrose avant d'évoluer vers une neurotoxicité et potentiellement la mort. [55] Le weever est un type de poisson qui a des épines venimeuses couvrant ses nageoires et ses branchies et injecte un venin composé de protéines qui provoquent une réaction locale sévère qui ne met pas la vie en danger. [56] Les raies pastenagues utilisent leur lame vertébrale pour injecter un venin à base de protéines qui provoque la mort cellulaire localisée mais ne met généralement pas la vie en danger. [57]

Certains types d'insectes utilisent également l'injection à diverses fins. Les abeilles utilisent un dard situé dans leur région postérieure pour injecter un venin constitué de protéines telles que la mélittine, ce qui provoque une réaction douloureuse et démangeaison localisée. [58] Les sangsues peuvent injecter un peptide anticoagulant appelé hirudine après s'être fixé pour empêcher le sang de coaguler pendant l'alimentation. Cette propriété des sangsues a été historiquement utilisée comme forme naturelle de thérapie anticoagulante, ainsi que pour l'utilisation de la saignée comme traitement de diverses affections. [59] Certaines espèces de fourmis injectent des formes de venin qui incluent des composés qui produisent une douleur mineure comme l'acide formique, qui est injecté par les membres de la sous-famille Formicinae. [60] Autres espèces de fourmis, y compris Dinoponera espèces, injecter du venin à base de protéines qui provoque une douleur intense mais ne met toujours pas la vie en danger. [61] La fourmi balle (Paraponera clavata) injecte un venin qui contient une neurotoxine appelée ponératoxine qui provoque une douleur extrême, de la fièvre et des sueurs froides, et peut provoquer des arythmies. [62]

Les plantes peuvent utiliser une forme d'injection passive, où la personne injectée se pousse contre l'aiguille fixe. La plante d'ortie a de nombreux trichomes, ou poils urticants, sur ses feuilles et ses tiges qui sont utilisés pour injecter un mélange de produits chimiques irritants comprenant de l'histamine, de la sérotonine et de l'acétylcholine. Cette piqûre produit une forme de dermatite qui se caractérise par une sensation de picotement, de brûlure et de démangeaison dans la région. [63] Dendrocnide Les espèces, également appelées arbres urticants, utilisent leurs trichomes pour injecter un mélange de peptides neurotoxiques qui provoque une réaction similaire à celle de l'ortie, mais peut également entraîner des poussées récurrentes pendant une période beaucoup plus longue après l'injection. [64] Alors que certaines plantes ont des épines, des épines et des piquants, ceux-ci ne sont généralement pas utilisés pour l'injection de substance, mais c'est plutôt l'acte de percer la peau qui les rend dissuasifs. [65]


EXPOSITIONS ET EFFETS CUTANÉS

On estime que plus de 13 millions de travailleurs aux États-Unis sont potentiellement exposés à des produits chimiques qui peuvent être absorbés par la peau. L'exposition cutanée à des agents dangereux peut entraîner une variété de maladies et de troubles professionnels, y compris les maladies cutanées professionnelles (OSD) et la toxicité systémique. Historiquement, les efforts visant à contrôler les expositions aux agents dangereux sur le lieu de travail se sont concentrés sur l'inhalation plutôt que sur les expositions cutanées. En conséquence, les stratégies et méthodes d'évaluation sont bien développées pour évaluer les expositions par inhalation sur le lieu de travail. Il manque actuellement des méthodes normalisées pour mesurer et évaluer les expositions cutanées.

Le NIOSH a développé une stratégie pour attribuer plusieurs notations cutanées (SK) capables de délimiter les effets systémiques, directs et à médiation immunitaire causés par le contact cutané avec des produits chimiques.

Les MSO sont le deuxième type de maladie professionnelle le plus courant et peuvent survenir sous plusieurs formes différentes, notamment :

  • Dermite de contact irritante,
  • dermatite allergique de contact,
  • Cancers de la peau,
  • Infections cutanées,
  • Blessures cutanées et
  • Autres maladies de la peau diverses.

La dermatite de contact est l'un des types de maladies professionnelles les plus courants, avec des coûts annuels estimés dépassant 1 milliard de dollars.

Professions à risque

Les travailleurs à risque d'expositions potentiellement nocives de la peau comprennent, sans s'y limiter, ceux qui travaillent dans les industries et les secteurs suivants :

  • Service alimentaire
  • Cosmétologie
  • Soins de santé
  • Agriculture
  • Nettoyage
  • Peinture
  • Mécanique
  • Impression/lithographie
  • Construction

Anatomie et fonctions de la peau

La peau est le plus grand organe du corps, représentant plus de 10 pour cent de la masse corporelle. La peau assure un certain nombre de fonctions, notamment :

  • protection,
  • conservation de l'eau,
  • absorption des chocs,
  • sensation tactile,
  • réserve de calories,
  • synthèse de vitamine D,
  • contrôle de la température et
  • lubrification et imperméabilisation.

Risques cutanés

Les causes de l'OSD comprennent les agents chimiques, les traumatismes mécaniques, les agents physiques et les agents biologiques.

  • Agents chimiques sont la principale cause de maladies et de troubles cutanés professionnels. Ces agents sont divisés en deux types : les irritants primaires et les sensibilisants. Les irritants primaires ou directs agissent directement sur la peau par des réactions chimiques. Les sensibilisants peuvent ne pas provoquer de réactions cutanées immédiates, mais une exposition répétée peut entraîner des réactions allergiques.
    • La peau d'un travailleur peut être exposée à des produits chimiques dangereux par :
      • contact direct avec des surfaces contaminées,
      • dépôt d'aérosols,
      • immersion, ou
      • éclaboussures.

      Absorption cutanée

      L'absorption cutanée est le transport d'un produit chimique de la surface externe de la peau à la fois dans la peau et dans le corps. Des études montrent que l'absorption de produits chimiques à travers la peau peut se produire sans être remarquée par le travailleur et, dans certains cas, peut représenter la voie d'exposition la plus importante. De nombreux produits chimiques couramment utilisés sur le lieu de travail pourraient potentiellement entraîner une toxicité systémique s'ils pénètrent à travers la peau (p. ex. pesticides, solvants organiques). Ces produits chimiques pénètrent dans la circulation sanguine et causent des problèmes de santé loin du site d'entrée.

      Le taux d'absorption cutanée dépend en grande partie de la couche externe de la peau appelée la couche cornée (SC). Le SC remplit une fonction de barrière importante en empêchant les molécules de passer dans et hors de la peau, protégeant ainsi les couches inférieures de la peau. Le degré d'absorption dépend des facteurs suivants :

      • Intégrité de la peau (endommagée vs intacte)
      • Lieu d'exposition (épaisseur et teneur en eau de la température de la peau de la couche cornée)
      • Propriétés physiques et chimiques de la substance dangereuse
      • Concentration d'un produit chimique à la surface de la peau
      • Durée d'exposition
      • La surface de la peau exposée à une substance dangereuse

      La recherche a révélé que l'absorption cutanée se produit par diffusion, le processus par lequel les molécules se propagent des zones de forte concentration vers les zones de faible concentration. Trois mécanismes par lesquels les produits chimiques se diffusent dans la peau ont été proposés :

      1. Voie lipidique intercellulaire (Figure 1)
      2. Perméation transcellulaire (Figure 2)
      3. Par les appendices (Figure 3)

      Figure 1 : Voie lipidique intercellulaire

      Comme le montre la figure 1, la couche cornée est constituée de cellules appelées cornéocytes. Les espaces entre les cornéocytes sont remplis de substances telles que des graisses, des huiles ou des cires appelées lipides. Certains produits chimiques peuvent pénétrer à travers ces espaces intercellulaires remplis de lipides par diffusion.

      Figure 2 : Perméation transcellulaire

      Comme le montre la figure 2, une autre voie d'absorption des produits chimiques dans et à travers la peau est la perméation transcellulaire, ou cellule à cellule, par laquelle les molécules diffusent directement à travers les cornéocytes.

      Figure 3 : Par les appendices (follicules pileux, glandes)

      Comme le montre la figure 3, la troisième voie de diffusion des produits chimiques dans et à travers la peau est constituée par les appendices cutanés (c'est-à-dire les follicules pileux et les glandes). Cette voie est généralement insignifiante car la surface des appendices est très petite par rapport à la surface totale de la peau. Cependant, des produits chimiques à pénétration très lente peuvent utiliser cette voie au cours de la phase initiale d'absorption.

      Dermatite de contact

      La dermatite de contact, également appelée eczéma, est définie comme une inflammation de la peau résultant d'une exposition à un agent dangereux. Il s'agit de la forme la plus courante d'OSD signalée et représente un fardeau écrasant pour les travailleurs des pays développés. Les données épidémiologiques indiquent que la dermatite de contact constitue environ 90 à 95 % de tous les cas de MSO aux États-Unis. Les symptômes courants de la dermatite comprennent :


      Conclusion

      Leur nature lipophile et leur petite taille moléculaire font des constituants des huiles essentielles d'excellents candidats pour l'absorption cutanée. En fait, ces molécules parfumées sont capables d'entrer dans la circulation sanguine grâce à de telles applications topiques de manière quantifiable. 7 De nombreux facteurs influencent l'absorption transdermique. En comprenant la science des huiles essentielles et la physiologie du corps, nous pouvons cibler nos thérapies et maximiser nos effets aromathérapeutiques.

      Timothy Miller ND, RA, est docteur en naturopathie et aromathérapeute agréé. Ses efforts consistent à diriger l'enseignement de l'aromathérapie clinique. Le Dr Miller croit aux techniques d'enseignement dynamiques et engageantes tout en se concentrant sur du matériel intéressant et pertinent sur le plan clinique. La série de webinaires « Aromathérapie clinique pour les professionnels de la santé » peut être consultée en ligne sur www.ncnm.edu/ce. Coursework a été pré-approuvé pour la formation continue par l'Oregon Board of Naturopathic Medicine.


      Résultats

      L'effet de 8 molécules oncologiques, sélectionnées parmi les inhibiteurs de l'EGFRi et de la pan-kinase de première génération, qui ciblent principalement le VEGFR, et les thérapies de deuxième et troisième génération ciblant les principales mutations liées à la résistance aux traitements de première génération, ont été évalués in vitro à l'aide d'un modèle de micro-épiderme 3D. . Les concentrations d'incubation du médicament (3, 10, 30, 100 nM) ont été sélectionnées pour refléter les expositions au médicament cliniquement pertinentes (non liées) (tableau 1). L'impact du médicament a été évalué par l'analyse de la taille des tissus et de la prolifération des kératinocytes en utilisant la coloration Ki-67 et la différenciation des kératinocytes en utilisant la coloration de la filaggrine, de la desmogléine-1 et de l'involucrine.

      En couvrant un large spectre de concentrations (3 nM à 1 M), nous avons montré des changements significatifs dans les paramètres étudiés, souvent de manière dose-dépendante. L'utilisation d'une telle plage de concentration nous permet de surmonter les interactions non spécifiques des médicaments (par exemple avec le support plastique, la matrice extracellulaire, les protéines dans les médias, etc.) qui pourraient interférer dans l'expérience.

      L'augmentation de la taille du micro-épiderme et la coloration Ki-67 avec une diminution concomitante de l'expression de la filaggrine, de la desmogléine-1 et de l'involucrine ont été considérées comme un effet pro-prolifération de la molécule testée. D'autre part, un effet pro-différenciation a été défini comme une diminution à la fois de la taille du micro-épiderme et de la coloration Ki-67 et une augmentation de l'expression de la filaggrine, de la desmogleine-1 et de l'involucrine.

      Les inhibiteurs de la pankinase impactent à peine la structure du micro-épiderme et les marqueurs de différenciation

      Le sunitinib n'a eu aucun impact sur la taille de l'épiderme et le sorafénib a fortement diminué la taille de l'épiderme (Tableau 2). Les deux inhibiteurs de la pankinase n'ont pas eu d'impact sur l'expression des protéines desmogléine-1 et involucrine et ont significativement diminué l'expression de la protéine filaggrine. Il est à noter que cet effet des inhibiteurs de la pan-kinase a été obtenu à 100 nM, des concentrations plus faibles n'ont pas eu d'impact sur les marqueurs suivis dans l'étude. Le sunitinib a été le seul TKi évalué qui n'a montré aucune toxicité à la concentration la plus élevée testée (1 M). Ces résultats indiquent que les VEGFRi ont un effet pro-prolifération sur les kératinocytes.

      L'EGFRi affecte la structure épidermique et les marqueurs de différenciation

      La plupart des EGFRi testés, y compris l'afatinib, le lapatinib et le dacomitinib, ont montré un effet sur l'expression de la desmogléine-1, de l'involucrine et de la filaggrine de manière dose-dépendante (tableau 2). Le géfitinib n'a augmenté de manière dose-dépendante que l'expression de la desmogléine-1. L'erlotinib et l'osimertinib n'ont pas affecté l'expression des protéines de jonction. Pour tous les EGFRi testés, la toxicité épidermique évaluée à 1 M était significative, interférant avec le développement épidermique, au point qu'aucun tissu n'était disponible pour une analyse ultérieure des données. Aux concentrations plasmatiques non liées du médicament de 3, 10 et 30 nM, tous les EGFRi de première et de deuxième génération ont montré une diminution de la prolifération des kératinocytes, de la taille du micro-épiderme et une augmentation de l'expression des protéines desmogleine-1, involucrine et filaggrine, preuve d'une pro- effet de différenciation.

      Fait intéressant, l'osimertinib, une troisième génération d'EGFRi développée pour cibler les cellules pharmacorésistantes mais aussi pour offrir une meilleure tolérance aux médicaments, était le seul EGFRi qui n'a montré aucun impact sur tous les paramètres, à l'exception de la toxicité cellulaire à la concentration la plus élevée (1 M).

      L'afatinib affecte l'expression, la viabilité et la prolifération des protéines kératinocytes

      Le traitement par l'afatinib a entraîné une diminution significative du volume épidermique dans le modèle de micro-épiderme reconstruit en 3D par rapport au véhicule (Fig. 1a). L'expression de l'involucrine et de la desmogléine-1 était significativement augmentée à 3, 10, 30 nM de manière dose-dépendante et l'expression de la filaggrine était significativement augmentée à 10 nM et 30 nM de manière dose-dépendante. Une concentration de médicament supérieure à 1 M était toxique, entraînant une nécrose épidermique.

      L'afatinib diminue la taille de l'épiderme et augmente les marqueurs de différenciation cutanée. Les micro-épidermes ont été traités par afatinib à 3, 10 et 30 nM. Les effets des médicaments et des concentrations sur le microépiderme ont été évalués avec différents paramètres (une) Volume du micro-épiderme incubé avec de l'afatinib 30 nM. b intensité d'expression de l'actine, c volume du microépiderme, expression de la desmogleine-1, e Expression de l'involucrine et F expression de la filaggrine. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0,001

      L'effet de l'afatinib sur la fonction barrière épidermique a été évalué sur des modèles RHE en mesurant le taux de TEWL (Fig. 2). L'ajout de vaseline (témoin négatif) a entraîné une diminution significative du taux de TEWL de 48, 77 et 75 % respectivement aux jours 1, 2 et 5 après l'application, par rapport au témoin non traité. Le tensioactif Sodium Dodecyl Sulfoxide (SDS, à 0,5 % utilisé comme contrôle positif) a significativement augmenté le taux de TEWL de 98 77 et 58 % respectivement aux jours 1, 2 et 5 suivant l'application. L'afatinib a significativement augmenté le taux de TEWL de 22% au jour 2, tandis qu'aux jours 5 et 7 aucun changement significatif n'a été observé.

      La fonction de barrière cutanée RHE se détériore au jour 2 du traitement par l'afatinib. La fonction de barrière cutanée a été évaluée en mesurant le taux de perte d'eau transépidermique. L'application topique de vaseline sur le RHE a été utilisée comme contrôle négatif et l'exposition topique à une solution de SDS à 0,5% sur le RHE a été utilisée comme contrôle positif

      D'autres résultats montrent que l'afatinib a eu un effet significatif sur la viabilité cellulaire de manière dose-dépendante (Fig. 3). En revanche, l'afatinib n'a montré aucun effet à 2,59 nM et 25,89 nM sur l'apoptose cellulaire. Pris ensemble, ces résultats montrent que l'afatinib altère la viabilité et la prolifération des kératinocytes dans le modèle de micro-épiderme, mais il n'induit pas l'apoptose des kératinocytes.

      une La viabilité des kératinocytes diminue après l'exposition à l'afatinib. b L'afatinib n'induit pas l'apoptose des kératinocytes. Les kératinocytes ont été exposés pendant 24 h à chaque condition indiquée. Les pourcentages représentent l'effet relatif par rapport au véhicule. La staurosporine à 1 M a été utilisée comme contrôle positif et correspond à 100% d'apoptose cellulaire. Test de Dunett post-hoc * p < 0.05, **** p < 0,0001

      L'acétaminophène utilisé comme témoin n'a montré aucun effet sur aucun des paramètres mesurés, y compris la toxicité cellulaire à 1 M.


      Pénétration dermique

      Tests de pénétration cutanée, aussi connu sous le nom pénétration percutanée, mesure l'absorption ou la pénétration d'une substance à travers la barrière cutanée et dans la peau (OCDE, 2004a). Des études de pénétration cutanée sont menées pour déterminer la quantité d'un produit chimique qui pénètre dans la peau et, par conséquent, s'il a le potentiel d'être absorbé dans la circulation systémique. On considère que la pénétration cutanée se produit par diffusion passive, cependant, une biotransformation de la substance d'essai dans les régions viables plus profondes de la peau (métabolisme) avant l'absorption systémique peut se produire (OCDE, 2004a).

      Tests de toxicité cutanée, d'autre part, est menée pour évaluer les effets locaux et/ou systémiques d'un produit chimique à la suite d'une exposition cutanée. Il peut fournir une indication que la substance pénètre dans la peau si elle produit une toxicité systémique, mais la quantité de produit chimique absorbée n'est pas quantifiée par les tests de toxicité cutanée.

      L'un des principaux rôles de la peau est d'agir comme une barrière pour protéger l'homme des substances en contact avec l'environnement. La perméation d'une substance à travers la peau dépend d'un certain nombre de facteurs, notamment : la formulation ou le véhicule dans lequel elle est présentée à la peau les propriétés physico-chimiques de la substance d'essai telles que la lipophilie (liposolubilité), le poids moléculaire, la charge et la concentration de la substance d'essai et la zone et la durée d'exposition. Les qualités des couches superficielles de la peau, la couche cornée, déterminent généralement le taux de pénétration cutanée. Les facteurs biologiques affectant l'absorption comprennent le site du corps, l'intégrité de la couche cornée et l'épaisseur de l'épiderme en plus d'autres déterminants physiologiques tels que la température et le débit sanguin local (OCDE, 2004a 2004b OMS, 2006). [Pour une description de la structure de la peau, voir la section AltTox Irritation/Corrosion de la peau.]

      Les deux in vivo et in vitro des méthodes sont utilisées pour déterminer la pénétration percutanée d'une substance. Le choix de la méthode utilisée peut entraîner l'obtention de différents types d'informations et la pertinence des résultats des tests pour l'exposition cutanée humaine. Un autre facteur dans le choix d'un in vivo contre in vitro système d'essai (ou une combinaison des deux) peut être la préférence de l'autorité réglementaire nationale. Les in vitro les méthodes d'essai de pénétration cutanée qui utilisent la peau humaine donnée sont considérées comme plus pertinentes pour le in vivo des tests sur des animaux, car ils utilisent en fait de la peau humaine réséquée. Il convient de noter ici que les tests d'absorption cutanée de nouveaux ingrédients cosmétiques chez les animaux vivants dans l'Union européenne ne sont plus autorisés en vertu du règlement (CE) 1223/2009. Par conséquent, il est particulièrement nécessaire de disposer d'alternatives scientifiquement valables dans le domaine des tests de sécurité des cosmétiques. En effet, le test d'ingrédients cosmétiques à l'aide de in vitro modèles est la norme depuis plusieurs années au sein de l'Union européenne (Diembeck et al., 2005 SCCS, 2010).

      L'OCDE recommande de consulter leur document d'orientation, l'OCDE Document d'orientation pour la conduite d'études d'absorption cutanée (n° 28, 5 mars 2004), afin de déterminer la méthode la plus appropriée pour une étude particulière (OCDE, 2004a). Un document plus récent publié par l'OCDE fournit des conseils pratiques pour faciliter l'interprétation harmonisée des données expérimentales provenant d'études d'absorption cutanée avec des pesticides, des biocides et d'autres produits chimiques industriels (OCDE, 2011). Quel que soit le système de test d'absorption cutanée utilisé, sa performance dans le laboratoire d'essai doit être confirmée avec des produits chimiques de référence montrant des résultats comparables aux valeurs publiées (OCDE, 2004a OMS, 2006 OCDE, 2011).

      L'expérimentation animale (OCDE 427)

      Historiquement, le rat a été l'espèce la plus couramment utilisée pour in vivo test de pénétration cutanée, et est toujours une exigence dans le cadre de l'évaluation de la sécurité des pesticides en Amérique du Nord (US EPA, 1998). Les in vivo La méthode de détermination de la pénétration d'une substance à travers la peau d'un animal et dans le compartiment systémique est décrite dans la Ligne directrice (TG) 427 de l'OCDE (OCDE, 2004b, adoptée le 13 avril 2004). Une ou plusieurs doses du matériau d'essai, généralement préparées en combinant une forme radiomarquée de l'actif avec un matériau froid et tous les autres composants du produit formulé, sont appliquées sur une zone mesurée de peau rasée de groupes de rats pendant une durée spécifiée. Des précautions sont prises pour s'assurer que l'exposition est limitée à la voie cutanée. La durée d'exposition et les niveaux de dose sont basés sur l'exposition humaine attendue. Les animaux sont observés à intervalles réguliers à la recherche de signes de toxicité, et les excréments quotidiens (et parfois l'air expiré) sont collectés séparément et analysés pour la substance d'essai radiomarquée. Le sang est collecté à des moments précis et lorsque les groupes d'animaux sont euthanasiés.

      La distribution du bilan massique de la substance d'essai radiomarquée dans divers échantillons de tissus chez le rat provenant du site d'application, des excréments et du corps est déterminée à des moments précis après l'administration par voie cutanée. Les résultats sont rapportés en tant que taux, quantité ou pourcentage d'absorption cutanée du matériau d'essai. Les détails complets de la procédure animale peuvent être trouvés dans les lignes directrices et les documents d'orientation (OCDE, 2004a OCDE, 2004b OCDE, 2011). La pénétration cutanée de substances à travers la peau de rat est connue pour surestimer l'absorption humaine (OMS, 2006). Cela n'est pas surprenant en raison des caractéristiques morphologiques très différentes de la peau entre les rats et les humains. Cependant, le rat in vivo La méthode d'essai est considérée comme ayant une certaine valeur en raison de la « génération d'informations cinétiques et métaboliques systémiques » qui peuvent se rapporter à l'homme (OCDE, 2004a).

      Le test non animal (OCDE 428)

      In vitro les méthodes de détermination de l'absorption cutanée sont décrites dans la directive OCDE TG 428, Absorption cutanée : méthode in vitro (OCDE, 2004c, adopté le 13 avril 2004). Les in vitro La méthode est basée sur la perméabilité d'une substance d'essai à partir de sa formulation appliquée sous forme de dose finie à des préparations de peau humaine ou animale. Des orientations supplémentaires pour des secteurs spécifiques à l'industrie sont également désormais disponibles (SCCS, 2010 EFSA, 2012). Dans les protocoles modernes, l'échantillon de peau est dermatomé à une épaisseur spécifique et monté dans une chambre de diffusion en verre statique ou à flux continu (Heylings, 2014 OMS, 2006 OCDE, 2011). Ceci est décrit plus en détail ci-dessous.

      Aspects historiques de la In vitro Élaboration de lignes directrices

      Études de pénétration cutanée utilisant in vitro les préparations pour la peau animale et humaine ont été introduites dans le domaine réglementaire au début des années 90 (ECETOC, 1993). Ils n'étaient pas soumis à un programme de validation formel, comme cela se produirait avec une nouvelle méthode « alternative » dans l'évaluation des méthodes modernes. Cependant, un certain nombre d'industries disposaient de leurs propres données de validation internes impliquant souvent des études sur des volontaires humains et la peau humaine. in vitro. De nombreuses publications voient le jour quant à la valeur de l'approche alternative dans ce domaine de la toxicologie (Scott et Ramsey, 1987 Ramsey et al., 1994). En 1994, l'ECVAM a réuni un groupe d'experts internationaux issus du monde universitaire et des industries des pesticides, cosmétiques, chimiques industriels et pharmaceutiques pour examiner le domaine de l'absorption percutanée et formuler un protocole général qui pourrait être utilisé pour l'évaluation de l'absorption cutanée. Cet atelier ECVAM a convenu d'une approche qui comprenait une méthode non animale pour l'évaluation de l'absorption cutanée (Howes et al., 1996). Près d'une autre décennie s'est écoulée avec un certain nombre de réunions et de conférences animées en grande partie par un sous-groupe de toxicologie de l'Association européenne pour la protection des cultures (ECPA), qui s'est concentré sur la question des in vitro élaboration de la méthodologie et des directives d'essai. Enfin, dans le cadre de l'acceptation mutuelle des données, des lignes directrices d'essai distinctes pour l'évaluation de l'absorption cutanée in vivo (OECD TG 427) et in vitro (OECD TG 428) ont été formellement approuvés par les États membres de l'OCDE et publiés en 2004.

      L'OCDE Document d'orientation pour la conduite d'études d'absorption cutanée (2004a) déclare que « l'absorption cutanée est principalement un processus passif et des études entreprises en utilisant des in vitro les conditions expérimentales ont produit des données pour un large éventail de produits chimiques qui démontrent l'utilité de cette méthode. Ces méthodes se sont avérées utiles, par exemple, pour comparer l'administration de produits chimiques dans et à travers la peau à partir de différentes formulations et peuvent également fournir des modèles utiles pour l'évaluation du risque dû à l'absorption percutanée chez l'homme.

      Bien que les méthodes non animales de pénétration cutanée n'aient pas été officiellement validées, les in vitro les méthodes décrites par l'OCDE TG 428 sont acceptées par les autorités de l'UE depuis de nombreuses années. L'utilisation de la méthode non animale pour l'absorption cutanée par les agences nord-américaines a fait l'objet d'un débat important lors de l'élaboration des lignes directrices de l'OCDE pour les tests à la fin des années 90. L'US EPA et l'Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de Santé Canada ont été les plus réticentes à reconnaître officiellement l'acceptation de la in vitro méthodes de pénétration percutanée. Cependant, ces agences acceptent désormais in vitro les données à condition qu'elles soient effectuées conformément à la directive OCDE TG 428, mais uniquement à titre d'affinement des évaluations des risques pour les pesticides à l'aide de l'approche « triple pack » (NAFTA, 2008). Par conséquent, le rat in vivo des études sont encore requises par les agences nord-américaines en 2015 pour l'homologation des produits contenant des pesticides.

      Bien qu'il ne s'agisse pas d'une étude de validation formelle, une évaluation interlaboratoires de in vitro Des méthodes d'absorption cutanée ont été menées dans lesquelles trois composés ont été testés dans 10 laboratoires en utilisant des protocoles standardisés (Van de Sandt et al., 2004). Une certaine variabilité dans les résultats a été signalée, mais la in vitro méthodes ont été considérées comme robustes. Neuf laboratoires ont utilisé de la peau humaine, et il a été conclu que la "variation observée peut être largement attribuée à la variabilité humaine naturelle de l'absorption cutanée et de la source cutanée". Le type de cellule de diffusion utilisé ne semble pas affecter les résultats. L'épaisseur de la peau n'a modifié les résultats que légèrement pour l'acide benzoïque et la caféine, mais de manière significative pour la testostérone, où l'absorption était plus élevée avec la peau humaine dermatomed.

      Une variété de in vitro des procédures utilisant la peau réséquée ont été développées pour les tests de pénétration cutanée. La plupart de ces méthodes utilisent de la peau humaine ou animale de faible épaisseur montée dans une chambre de diffusion en verre Franz (Franz, 1975 Clowes et al., 1994 Heylings, 2014). La peau humaine est principalement utilisée dans ces modèles pour l'évaluation de la sécurité des produits chimiques industriels et des pesticides (EFSA, 2012 OCDE, 2011), mais la peau de porc est également autorisée pour l'évaluation de la sécurité des ingrédients cosmétiques (SCCS, 2010).

      Les avantages au-delà du fait que les animaux vivants sont désormais rarement utilisés pour l'évaluation de la pénétration cutanée sont les suivants : entre différents donneurs humains pour la même dose, les conditions d'exposition peuvent être facilement modifiées et une plus large gamme de formes physiques de substances d'essai telles que les solides, les granulés et les poudres peut être facilement évaluée (OCDE, 2004a OCDE, 2011). La principale limitation décrite pour in vitro test de pénétration percutanée est que le profil métabolique de la substance d'essai ne peut pas être déterminé (pour en savoir plus sur in vitro détermination du métabolisme cutané voir Dermal Penetration: Emerging Science & Policy). Toutefois, si le but de l'enquête est de déterminer la pénétration cutanée et, en définitive, l'exposition systémique de la substance d'essai à partir d'un produit formulé, alors le in vitro méthode utilisant la peau réséquée a une grande utilité et s'est avérée prédictive de l'absorption cutanée chez le rat (Scott et Ramsey, 1987) et l'homme (Ramsey et al., 1994 OMS, 2006 OCDE, 2011).

      Utilisation pratique de la In vitro Ligne directrice OCDE 428

      Il est important de noter que le in vitro les études qui utilisent la peau réséquée utilisent maintenant un dose finie (faible volume) du produit fini ou formulé. De nombreux monuments historiques in vitro études de pénétration cutanée utilisées doses infinies (volume élevé) de la substance d'essai, et généralement dans un solvant véhicule plutôt que dans le produit fini (Bronaugh et Franz, 1986). Cela permet de déterminer un taux (ou flux) à l'état d'équilibre du produit chimique. Dans les études réglementaires modernes, c'est la quantité de la substance chimique d'essai qui est mesurée dans les divers compartiments d'une étude après l'application d'une dose finie de produit fini qui est le chiffre utilisé dans les calculs d'évaluation des risques. Dans la plupart des études réglementaires, la masse du matériau d'essai qui a pénétré la peau dans le fluide récepteur par zone de peau est liée à la concentration appliquée dans la dose finie. Cela peut être commodément exprimé comme le pourcentage de la dose appliquée qui a pénétré la peau dans le récepteur à 24 heures, fournissant une dose quotidienne absorbée dans le pire des cas. La durée d'exposition peut être, par exemple, de 30 minutes pour un shampooing en teinture capillaire (mais moins pour un shampooing traditionnel), ou de 6 heures pour couvrir une « journée de travail » pour un opérateur pulvérisant un pesticide. Un cosmétique de type sans rinçage serait, bien sûr, laissé sur la peau pendant toute la période d'exposition de 24 heures.

      Lors de la conception d'un in vitro étude avec une peau excisée, il est important de déterminer que la nature du fluide récepteur n'est pas limitante à la diffusion de la substance de la peau dans cette phase (OCDE, 2011 EFSA, 2012). La quantité et le taux de substance d'essai s'accumulant dans la chambre réceptrice et un profil d'évolution dans le temps sont mesurés, normalement en prélevant des échantillons du fluide récepteur à plusieurs moments sur une période de 24 heures. Dans un cadre réglementaire in vitro étude de pénétration cutanée, un bilan massique de récupération de la dose appliquée est réalisé à 24 heures, en plus de la mesure de la matière dans le fluide récepteur. Cela comprend la mesure des quantités de substance d'essai qui peuvent être facilement éliminées de la surface de la peau par un lavage au savon normal à la fin de la période d'exposition prévue, plus la quantité éliminée par un lavage au savon à 24 heures.

      En plus de la fraction lavée de la dose appliquée, la quantité adsorbée à la surface de la peau est déterminée dans des bandes de ruban séquentielles du couche cornée. Suite à cette procédure de décapage du ruban, la proportion de la dose appliquée dans l'épiderme et le derme sous-jacents restants est également déterminée à ce point de temps de 24 heures. Ceci fournit une récupération totale du bilan massique de la substance appliquée dans chacune des cellules de diffusion. Lorsque la substance d'essai d'intérêt est volatile, une chambre donneuse modifiée contenant des filtres à charbon poreux peut être utilisée pour piéger tout matériau s'évaporant de la surface de la peau dans l'espace libre au-dessus de la peau. Il est important ici de ne pas obstruer la peau car cela augmentera potentiellement la pénétration de la peau. Le dénudage du ruban couche cornée est particulièrement important, car il permet de quantifier les matières non absorbées et non délogables qui seraient normalement perdues par desquamation chez l'homme. Cette procédure de décapage de bande réalisée à l'aide de peau humaine réséquée in vitro a montré qu'il prédisait très bien le retrait du ruban adhésif chez des volontaires humains pour une gamme de produits formulés (Trebilcock et al., 1994). Le nombre de bandelettes prélevées et l'inclusion/l'exclusion de ces couches dans le calcul de la dose absorbée sont fournis dans le guide spécifique de l'industrie (SCCS, 2010 EFSA, 2012). Un schéma d'une procédure typique de bilan de masse/dépouillement de bande dans les cellules de diffusion statique Franz, tel qu'il est utilisé par le Dermal Technology Laboratory pour les études d'absorption cutanée est présenté dans la figure ci-dessous.

      Depuis le couche cornée la barrière cutanée est une couche non viable de la peau, la peau humaine et animale fraîche et congelée peut être utilisée pour évaluer in vitro pénétration percutanée (OCDE, 2004c OCDE, 2011). Étant donné que la méthode est conçue pour évaluer la diffusion ou la perméation d'un produit chimique à travers une barrière non viable, la couche cornée, il est très important de s'assurer que la fonction barrière est intacte avant de doser la peau. Quel que soit le type de préparation cutanée utilisée, son intégrité doit être démontrée avant l'application du matériau d'essai. Plusieurs méthodes, notamment la résistance électrique transcutanée, la perte d'eau transépidermique et la perméabilité à l'eau tritiée, sont autorisées pour évaluer l'intégrité des échantillons de peau avant leur utilisation (Davies et al., 2004 OCDE, 2004a SCCS, 2010 EFSA, 2012). La méthode de résistance électrique est considérée comme la plus pratique et la plus fiable de ces contrôles d'intégrité. De plus, il est important que les laboratoires réalisant ces études BPL aient démontré que leurs méthodes d'évaluation de l'intégrité de la peau et de l'absorption cutanée des composés de référence sont conformes aux méthodes précédemment publiées (Davies et al., 2004 SCCS, 2010 OCDE, 2011 EFSA, 2012 Heyling, 2012).

      Variables expérimentales pouvant affecter les résultats de in vitro les études de pénétration cutanée comprennent : la sélection du in vitro système d'essai, le stockage et la préparation des échantillons de peau, l'incorporation de la substance d'essai radiomarquée, la volatilité de la substance d'essai, la dégradation de la substance d'essai, l'homogénéité et la stabilité des préparations de dose, le temps d'exposition, l'occlusion/non-occlusion de le site d'essai sur la peau, la température, l'élimination des substances d'essai à la fin de l'expérience, les techniques d'échantillonnage et d'analyse des données, et la sensibilité et la précision de la méthode analytique (OCDE, 2004a OCDE, 2011). Il a été démontré que de nombreuses variables du protocole influencent le taux et l'étendue de l'absorption cutanée d'une substance d'essai. Ces variables comprennent l'utilisation d'un dosage infini par rapport à un dosage fini, la volatilité de la substance d'essai, le véhicule d'application, le temps d'exposition et le laisser-faire par rapport au rinçage de la substance d'essai (Brain et al., 1995 Walters et al., 1997). C'est exactement la raison pour laquelle un strict respect des orientations est requis dans les études modernes menées par les divers organismes de réglementation (SCCS, 2010 EFSA, 2012).

      La substance d'essai retenue dans la peau (à l'exception de la couche cornée) est incluse dans la dose absorbée calculée, bien que chez l'animal vivant, elle puisse éventuellement être perdue par perte et renouvellement de la peau. La dose dite « disponible par voie systémique » utilisée dans une évaluation des risques à partir d'études sur la peau humaine comprend la proportion de la dose appliquée qui a atteint le fluide récepteur à 24 heures, plus la quantité dans la peau restante après le retrait du ruban adhésif. De plus, selon le type d'évaluation des risques, le profil temporel d'absorption et l'exposition attendue au produit chimique lors de son utilisation, une proportion des bandes de couche cornée peuvent également être inclus comme « potentiellement disponibles par voie systémique » (EFSA, 2012). Par exemple, pour un pesticide qui démontre une absorption lente et continue dans le fluide récepteur sur une période de 24 heures, malgré un lavage de la surface de la peau à 6 heures, si la proportion de la dose appliquée atteignant le récepteur à 12 heures est inférieure à 75 % de la quantité dans le récepteur à 24 heures, alors la matière présente dans les bandelettes suite à la mise au rebut de la bande 1 et de la bande 2 est également incluse dans la « dose absorbée ». C'est pour des raisons de prudence pour ce type de produit, et afin de ne pas sous-estimer l'absorption cutanée (EFSA, 2012). Cette règle dite à 2 bandes pour les pesticides ne s'applique pas aux ingrédients cosmétiques qui utilisent une approche légèrement différente pour le calcul de l'absorption cutanée, bien qu'en utilisant essentiellement la même méthodologie (SCCS, 2010).

      Les orientations de l'OCDE et le TG pour in vitro des tests de pénétration percutanée ont été publiés en 2004, mais les directives sont très générales et n'approuvent pas de protocoles ou de composants de protocole spécifiques. Un exemple de certaines des variables expérimentales à considérer avec in vitro des études de pénétration cutanée sont décrites dans le rapport évaluant la pénétration percutanée de la diéthanolamine dans les formulations cosmétiques utilisant in vitro peau humaine (Brain et al., 2005), y compris le test du rinçage par rapport à la formulation sans rinçage, en faisant varier les ingrédients de la formulation, en utilisant des échantillons de peau répliqués de différents donneurs et en comparant la perméabilité des tissus cutanés frais et congelés. Bon nombre des variables décrites ci-dessus ont été étudiées plus en détail au fil des ans et l'harmonisation des protocoles a amélioré la fiabilité, la reproductibilité et la précision des in vitro test d'absorption cutanée.

      Autres méthodes non animales

      Des modèles de cellules cutanées épidermiques humaines (RHE) à base de cellules humaines ou reconstituées, parfois appelés modèles de peau en 3 dimensions (3D), sont également utilisés pour évaluer la pénétration cutanée. Ces modèles conservent une certaine capacité à évaluer le métabolisme cutané d'une substance d'essai, mais ils sont plus perméables que les ex vivo préparations humaines et animales, et ne sont pas autorisées à l'heure actuelle pour la prédiction de la pénétration cutanée dans une évaluation des risques pour l'homme (SCCS, 2010 OCDE, 2011 EFSA, 2012).

      Les modèles (Q)SAR, qui sont des modèles informatiques basés sur la structure moléculaire, ont été développés pour évaluer la perméabilité cutanée des médicaments et des produits chimiques. Comme pour les modèles de culture cutanée, ces modèles mathématiques ont une utilité dans le domaine du pré-développement, en particulier pour les produits pharmaceutiques. Il existe des suggestions pour incorporer les (Q)SAR pour l'absorption cutanée dans les évaluations des risques à utiliser dans des programmes tels que REACH (Van de Sandt, et al., 2007 Berge, 2009).

      La peau 3D reconstituée et les modèles (Q)SAR pour les tests de pénétration cutanée sont traités plus en détail dans la section Politique de la science émergente &.

      Acceptation globale de la In vitro Ligne directrice OCDE 428

      In vitro les méthodes de pénétration cutanée qui utilisent la peau humaine réséquée sont maintenant largement utilisées dans le monde entier. Promouvoir l'élaboration de protocoles standardisés et une meilleure entente sur les in vitro méthodes de perméation dermique, l'Institute for In Vitro Sciences (IIVS) a organisé un atelier à Gaithersburg, aux États-Unis, pour un groupe de parties prenantes internationales en 2005 afin de discuter des orientations de l'OCDE et de formuler des recommandations sur la mise en œuvre d'aspects spécifiques des orientations. Les recommandations de cette réunion sont résumées dans une affiche disponible sur le site Web de l'IIVS. Toujours en 2005, le Programme international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sur la sécurité chimique a convoqué une réunion d'experts en absorption cutanée à Hanovre, en Allemagne. Ce groupe a produit une monographie complète détaillant les connaissances et le développement dans ce domaine. Le résultat de ce groupe de travail a été publié l'année suivante sous la forme d'un critère de santé environnementale (EHC) 235 (OMS, 2006). Cela inclut des questions telles que la sélection du modèle de peau et du fluide récepteur, les meilleures pratiques pour le stockage de la peau congelée, les méthodes d'évaluation de l'intégrité de la barrière, etc. Des recommandations supplémentaires des participants à l'atelier étaient que la peau humaine soit considérée comme la « norme d'or », que plus in vitro les données sont soumises aux agences de réglementation pour promouvoir leur acceptation, et qu'un mécanisme soit développé pour partager les réponses des agences de réglementation sur in vitro données aux parties prenantes concernées.

      Les autorités de régulation de l'Union européenne utilisent désormais largement les in vitro méthode de la peau humaine en tant que méthode autonome dans le cadre du processus d'approbation pour l'enregistrement de nouveaux produits pesticides. Pour tenter de déterminer les obstacles à l'acceptation de in vitro études d'absorption cutanée par les autorités nord-américaines un atelier s'est tenu en 2012 à Gaithersburg, Maryland, États-Unis, réunissant un panel international d'experts en absorption cutanée avec des régulateurs de pesticides américains et canadiens et des représentants non gouvernementaux. Le résultat de l'atelier a été de parvenir à un consensus autour des meilleures pratiques pour la conduite et la déclaration des in vitro études d'absorption cutanée pour l'évaluation des risques liés aux pesticides et pour accroître la comparabilité des in vitro études dans différents laboratoires. Il y a certainement eu un mouvement vers une utilisation plus étendue de la in vitro approche en particulier par l'US EPA. Par exemple, une étude récente du pesticide sulfoxaflor a utilisé l'approche dite du « triple pack » qui utilise in vitro données d'absorption cutanée générées dans la peau du rat et de l'homme pour corriger le rat in vivo valeur d'absorption pour l'homme (US EPA, 2012).

      Espérons qu'à la fin de cette décennie, il y aura une acceptation universelle de in vitro méthodes de pénétration cutanée utilisant la peau humaine réséquée par toutes les nations et toutes les autorités réglementaires du monde entier et nous pouvons revenir sur ce domaine des tests de sécurité où une bonne science et un dialogue approfondi entre les différentes parties prenantes ont conduit non seulement à la réduction et à l'amélioration des procédures animales , mais le remplacement complet des animaux vivants dans le but d'estimer l'absorption de produits chimiques par la peau.

      Réviseur(s) du comité éditorial d'AltTox :
      William Dressler, PhD

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