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H3. Résumé du repliement et de l'agrégation - Biologie

H3. Résumé du repliement et de l'agrégation - Biologie


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Des travaux récents ont montré que les protéines considérées comme totalement inoffensives peuvent générer des intermédiaires mal repliés qui s'agrègent pour produire des structures pré-fibrillaires toxiques pour les cellules. Des résultats similaires ont été observés avec des dimères et des trimères (états préfibrilles) du peptide amyloïde-b libéré des neurones en culture.

Un groupe diversifié de protéines qui ne partagent pas de structure secondaire ou tertiaire significative peut former des agrégats de protéines de type amyloïde. Même si leurs formes monomères ont peu de points communs, les agrégats amyloïdes insolubles ont une structure commune dans laquelle le monomère dans les agrégats a une structure b significative dont les brins sont perpendiculaires à l'axe de l'agrégat. Puisqu'il a été récemment montré que presque n'importe quelle protéine, dans le « bon » ensemble de conditions, peut former de tels agrégats, la caractéristique stabilisante des agrégats de protéines doit être potentiellement trouvée dans n'importe quelle protéine. Les preuves suggèrent que c'est la présence d'un squelette polypeptidique, qui peut former des liaisons H interbrin stables dans la structure secondaire bêta, et non les chaînes latérales, qui est la source de la structure amyloïde commune. En revanche, les formes natives non amyloïdes des protéines normales doivent résulter d'interactions spécifiques d'une séquence et d'une structure de chaîne latérale uniques, qui rivalisent avec les interactions non spécifiques entre les atomes du squelette trouvés dans les structures amyloïdes. L'agrégation non spécifique devient plus fréquente lorsque les chaînes latérales hydrophobes enterrées et les atomes de la chaîne principale enterrés deviennent plus exposés au solvant. Une telle exposition se produit lorsque les protéines natives forment des états intermédiaires de globule fondu lorsqu'elles sont soumises à des conditions de solvant modifiées ou lorsque des mutants déstabilisants de la protéine de type sauvage apparaissent. Certaines mutations peuvent altérer la coopérativité du repliement ce qui augmenterait la fraction d'états de protéines non natives. D'autres mutations qui diminuent la charge sur la protéine ou augmentent leur hydrophobie pourraient améliorer l'agrégation. De plus, des modifications chimiques des protéines (telles que l'oxydation ou la désamination) pourraient déstabiliser l'état natif, conduisant à la formation de l'état de globule fondu. Une fois formé, cet état peut s'agréger par séquestration d'hydrophobes à chaînes latérales exposés ou par formation de liaisons H inter-chaînes principales. La formation d'agrégats semble se dérouler par la formation initiale d'unités solubles (qui peuvent ou non être plus toxiques pour les cellules que l'agrégat final). Les agrégats sont des espèces cinétiquement stables. Étant donné que les agrégats amyloïdes sont cytotoxiques et que presque toutes les protéines peuvent les former, bien qu'avec des propensions différentes, la nature, par sélection évolutive, a vraisemblablement défavorisé les protéines ayant une forte tendance à former de tels agrégats.

  • Nature Insights: Protein Folding and Misfolding (2003) - Grande série d'articles (PDF).

Wasmer et al ont déterminé une structure RMN à l'état solide d'un état de fibre amyloïde pour un domaine de formation de prions de la protéine HET-s du champignon P. anserina. Il se compose d'un solénoïde b gaucher.

Jmol : Modèles de fibrilles amyloïdes de l'UCLA

Un repliement des protéines clairement précis est requis pour la viabilité cellulaire. Un repliement aberrant des protéines peut clairement être la cause de maladies graves. Compte tenu de la nature extraordinaire de la tâche et de son échec, le processus régissant le repliement des protéines doit être très régulé. Le diagramme ci-dessous montre les étapes qui déterminent les concentrations intracellulaires et les emplacements des structures protéiques normales et aberrantes.

Les thérapies potentielles des maladies de la protéostase comprennent le remplacement de protéines aberrantes, le déplacement des équilibres vers des formes actives avec de petits ligands ou la modulation des voies avec des agents qui influencent des voies telles que la transduction du signal, la transcription, la traduction, la dégradation et la translocation en utilisant des molécules comme les siARN pour moduler les concentrations de chaperons, de désagrégations et de voies de signalisation.


Biologie des Serpines

Olivia S. Long , . Stephen C. Pak , dans Methods in Enzymology , 2011

Résumé

Le mauvais repliement, la polymérisation et/ou l'agrégation des protéines sont des caractéristiques des serpinopathies et de nombreux autres troubles génétiques humains, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. Alors que des modèles d'organismes supérieurs ont contribué à façonner notre compréhension de ces maladies, des systèmes modèles plus simples, comme Caenorhabditis elegans, offrent une grande polyvalence pour élucider les mécanismes génétiques complexes sous-jacents à ces maladies. De plus, les progrès récents des méthodologies automatisées à haut débit ont favorisé la C. elegans comme un outil utile pour la découverte de médicaments. Dans ce chapitre, nous décrivons comment on pourrait modéliser les serpinopathies dans C. elegans et comment on pourrait exploiter ce modèle pour identifier des composés de petites molécules qui peuvent être développés en médicaments thérapeutiques efficaces.


L'induction chimique de Hsp70 réduit l'agrégation de la -synucléine dans les cellules de neurogliome

Le mauvais repliement et l'agrégation de l'α-synucléine (α-syn) sont associés au développement d'un certain nombre de maladies neurodégénératives, dont la maladie de Parkinson (MP). Des analyses de tissus post mortem ont révélé la présence de chaperons moléculaires dans les agrégats -syn, suggérant que les chaperons jouent un rôle dans le mauvais repliement et l'agrégation de α-syn. En fait, l'inhibition de l'activité chaperon aggrave la toxicité de -syn, et la surexpression des chaperons, en particulier la protéine de choc thermique de 70 kDa (Hsp70), protège contre la toxicité induite par α-syn. Dans cette étude, nous avons étudié l'effet de la carbénoxolone (CBX), un dérivé de l'acide glycyrrhizique précédemment signalé pour réguler positivement Hsp70, dans les cellules de neurogliome humain surexprimant α-syn. Nous rapportons que le traitement CBX réduit l'agrégation α-syn et prévient la cytotoxicité induite par α-syn. Nous démontrons en outre que l'induction de Hsp70 par CBX résulte de l'activation du facteur de choc thermique 1 (HSF1). L'inhibiteur de Hsp70 MAL3-101 et l'amplificateur de Hsp70 115-7c ont conduit à une augmentation ou à une diminution de l'agrégation α-syn, respectivement, en accord avec ces résultats. En résumé, cette étude fournit une démonstration de principe que la modulation chimique de la machine Hsp70 est une stratégie prometteuse pour empêcher l'agrégation α-syn.

Les figures

CBX diminue ?? -les agrégats contenant des syn…

CBX diminue ?? -syn-contenant des agrégats et réduit l'agrégation totale des protéines dans H4/

CBX induit l'expression de Hsp70 dans…

CBX induit l'expression de Hsp70 dans H4/ ?? -syn-GFP cellules. (a) Expression relative de l'ARNm…

L'inhibition des causes Hsp70

L'inhibition de Hsp70 provoque ?? -syn agrégation dans H4/ ?? -cellules syn-GFP traitées…

L'activation de Hsp70 réduit

L'activation de Hsp70 réduit ?? -syn agrégation dans H4/ ?? -cellules syn-GFP traitées…

HSF1 est activé en H4/ ?? -cellules syn-GFP traitées au CBX. (a) H4/…

CBX induit la génération de…

Le CBX induit la génération de ROS intracellulaires mais n'induit pas l'apoptose dans…


Altérations du repliement des protéines dans la sclérose latérale amyotrophique

Le mauvais repliement des protéines conduit à la formation de protéines agrégées et d'inclusions de protéines, qui sont associées à une perte synaptique et à la mort neuronale dans les maladies neurodégénératives. La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui cible les motoneurones du cerveau, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Plusieurs protéines se replient mal et sont associées génétiquement ou pathologiquement dans la SLA, notamment la superoxyde dismutase 1 (SOD1), la protéine de liaison à l'ADN de goudron-43 (TDP-43), l'ubiquiline-2, la p62, le VCP et les protéines répétées dipeptidiques produites par des répétitions non conventionnelles associées traduction non ATG de l'expansion répétée dans C9ORF72. Les protéines chaperonnes, y compris les protéines de choc thermique (Hsp׳s) et la famille des protéines disulfure isomérase (PDI), aident au repliement des protéines et peuvent donc empêcher le mauvais repliement des protéines, et ont été impliquées comme protectrices dans la SLA. Dans cette revue, nous donnons un aperçu de la littérature actuelle concernant les mécanismes moléculaires du mauvais repliement et de l'agrégation des protéines dans la SLA, et le rôle des chaperons en tant que cibles potentielles pour une intervention thérapeutique. Cet article fait partie d'un numéro spécial intitulé SI:ER stress.

Mots clés: Sclérose latérale amyotrophique C9ORF72 Liaisons disulfure Stress du RE FUS Protéine disulfure isomérase (PDI) Repliement incorrect des protéines Superoxyde dismutase 1 (SOD1) TDP-43.


Agrégation des protéines et toxicité agrégée : nouvelles perspectives sur le repliement des protéines, les maladies de mauvais repliement et l'évolution biologique

Le dépôt de protéines sous forme de fibrilles et de plaques amyloïdes est le trait caractéristique de plus de 20 affections dégénératives affectant soit le système nerveux central, soit une variété de tissus périphériques. Comme ces affections comprennent la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et les maladies à prions, plusieurs formes d'amylose systémique mortelle et au moins une affection associée à une intervention médicale (hémodialyse), elles revêtent une importance énorme dans le contexte de la santé et du bien-être humains actuels. Il reste beaucoup à apprendre sur le mécanisme par lequel les protéines associées à ces maladies s'agrègent et forment des structures amyloïdes, et comment ces dernières affectent les fonctions des organes auxquels elles sont associées. Cependant, de nombreuses informations concernant ces maladies ont émergé au cours des 5 dernières années, la plupart d'entre elles provoquant un réexamen d'un certain nombre d'hypothèses fondamentales sur les maladies amyloïdes. Par exemple, il est maintenant évident que la capacité à former des structures amyloïdes n'est pas une caractéristique inhabituelle du petit nombre de protéines associées à ces maladies mais est plutôt une propriété générale des chaînes polypeptidiques. Il a également été découvert récemment que des agrégats de protéines non associées à des maladies amyloïdes peuvent altérer la capacité des cellules à fonctionner dans une mesure similaire à celle des agrégats de protéines liées à des conditions neurodégénératives spécifiques. De plus, les fibrilles ou plaques amyloïdes matures semblent être sensiblement moins toxiques que les agrégats pré-fibrillaires qui sont leurs précurseurs. La toxicité de ces agrégats précoces semble résulter d'une capacité intrinsèque à altérer les processus cellulaires fondamentaux en interagissant avec les membranes cellulaires, provoquant un stress oxydatif et des augmentations de Ca 2+ libre qui conduisent finalement à la mort cellulaire apoptotique ou nécrotique. La « nouvelle vision » de ces maladies suggère également que d'autres affections dégénératives pourraient avoir des origines sous-jacentes similaires à celles des amyloses. De plus, les mécanismes de protection cellulaire, tels que les chaperons moléculaires et la machinerie de dégradation des protéines, semblent être cruciaux dans la prévention des maladies chez les organismes vivants fonctionnant normalement. Il suggère également de nouveaux facteurs intrigants qui pourraient être d'une grande importance dans l'évolution des molécules biologiques et les mécanismes qui régulent leur comportement.

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Biologie chimique de la neurodégénérescence : une approche moléculaire

Rédigé par un neurochimiste expérimenté, ce livre se concentre sur les principaux acteurs impliqués dans les maladies neurodégénératives au niveau moléculaire, et met un accent particulier sur les aspects structurels et les modes d'action. S'appuyant sur des données récentes sur la structure enzymatique, le mode d'action et la conception des inhibiteurs, il décrit, d'un point de vue biochimique, les six systèmes de neurotransmetteurs les plus importants et leurs enzymes et récepteurs constitutifs. Le mauvais repliement et l'agrégation des protéines dans le cerveau sont également couverts. En outre, le livre examine un large éventail d'agents thérapeutiques éprouvés et potentiels qui modulent des processus clés dans le cerveau, de leur synthèse chimique à leur mode d'action dans les systèmes modèles ainsi que chez le patient.

Biologie chimique de la neurodégénérescence : une approche moléculaire est présentée en deux parties. La première présente les systèmes de neurotransmission et fournit une explication générale de la synapse et une description des principales structures impliquées dans la neurotransmission qui peuvent être considérées comme des cibles thérapeutiques pour les troubles du système nerveux central. La deuxième partie présente les aspects moléculaires et chimiques directement impliqués ou affectés dans la neurodégénérescence, notamment le métabolisme des neurotransmetteurs, les enzymes traitant les neurotransmetteurs, le mauvais repliement des protéines et les agents thérapeutiques.

-Utilise une approche interdisciplinaire pour combler le fossé entre les événements biochimiques de base dans une cellule nerveuse et leurs effets neurologiques sur le cerveau
-Met l'accent sur la chimie des modulateurs à petites molécules qui sont des molécules phares potentielles pour de nouveaux médicaments
-Couvre six systèmes de neurotransmetteurs clés et leurs enzymes et récepteurs : dopaminergiques, noradrénergiques, sérotoninergiques, cholinergiques, GABAergiques et glutamatergiques

Biologie chimique de la neurodégénérescence : une approche moléculaire est une ressource clé pour les chimistes médicinaux, les neurobiologistes, les neurochimistes, les biochimistes, les biologistes moléculaires et les neurophysiologistes.

Biographies de l'auteur

Pedro Merino, PhD, est titulaire de la Chaire de Chimie Organique à l'Université de Saragosse, Espagne. Ses travaux scientifiques ont été présentés dans plus de 220 articles, divers chapitres de livres et un livre. Ses intérêts de recherche incluent la biologie chimique avec un accent particulier sur la glycoscience, la chimie computationnelle, la synthèse asymétrique et la catalyse.


Voir la vidéo: Bioinformatique - Chapitre 4 - Phylogénie P1 - Master Biotechnologie Alimentaire 2021 (Février 2023).