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Élimination évolutive du gène récessif

Élimination évolutive du gène récessif


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Alors que le gène récessif est supprimé, pourquoi des millions d'années d'évolution ne les ont pas complètement effacés, pourquoi ne s'éteignent-ils pas tout simplement, comme les personnes avec ces gènes s'éteignent ?


En termes simples, il se peut qu'il n'y ait pas assez de pression sélective pour forcer ces allèles à sortir de la population. Par exemple, prenons un gène hypothétique pour la couleur des yeux. L'allèle dominant donne les yeux bruns, le bleu récessif, en raison du manque d'expression d'une certaine enzyme de traitement des pigments. Ainsi, deux organismes hétérozygotes (aux yeux bruns) sont croisés :

| A | un | -------------- A | AA | Aa | -------------- un | Aa | aa | --------------

ce qui donne 75 % de progéniture aux yeux bruns et 25 % de progéniture aux yeux bleus. À moins qu'il n'y ait un facteur très important dans l'environnement qui ait un pression sélective négative sur les yeux bleus, l'allèle récessif restera dans la population.

OK, c'est pour un allèle sans pression négative agissant dessus. Qu'en est-il d'un allèle pathologique, par exemple celui qui a un point ou une autre mutation inactivant une enzyme essentielle, telle que l'iduronate-2-sulfatase (I2S), une enzyme clé impliquée dans la dégradation des déchets dans le lysosome. Il fait partie d'un groupe de maladies connues sous le nom de troubles de stockage lysosomal et est l'agent causal du syndrome de Hunter.

Les personnes qui ont le ou les allèles dits « de type sauvage » de l'I2S ont une fonction normale, même si elles sont hétérozygotes. Cependant, si deux hétérozygotes produisent une progéniture (ou si un hétérozygote produit une progéniture avec un individu homozygote récessif), alors il y a un risque qu'un enfant ait deux formes récessives ou défectueuses de l'enzyme, et ils sont beaucoup plus susceptibles de développer le syndrome de Hunter ( presque aucune maladie génétique n'est pénétrante à 100%). Si elle n'est pas traitée, cette maladie peut avoir de nombreux effets assez horribles (d'autant plus qu'elle apparaît généralement dans l'enfance). La maladie est également progressive (elle s'aggrave avec l'âge), et bien qu'elle ne cause généralement pas la mort en soi, les patients ont une durée de vie (parfois sévèrement) limitée.

Alors pourquoi les formes mutantes et pathogènes de I2S été « éliminé » par la sélection naturelle ? En un mot : hétérozygotie. Des études (je n'ai malheureusement pas de référence) ont montré que fournir à un patient Hunter aussi peu que 10% de la quantité typique d'enzyme active chez une personne non affectée est suffisant pour résoudre les symptômes aigus de la maladie et commencer à inverser bon nombre des effets à long terme. Toutes choses étant égales par ailleurs, on s'attendrait à ce qu'un hétérozygote portant un allèle fonctionnel de I2S et un allèle mutant exprimerait environ 50 % de la quantité d'enzyme qu'un individu totalement indemne, et c'est plus que suffisant pour prévenir l'apparition de la maladie. Il existe probablement d'autres mécanismes moléculaires impliqués pour exprimer encore plus la version fonctionnelle, de sorte que leurs niveaux peuvent être encore plus élevés que 50 %.

Ainsi, alors qu'il existe certainement une forte pression de sélection négative sur les personnes porteuses de deux copies d'un allèle muté (ou de deux mutations différentes, il y en a en fait beaucoup) qui empêchent la plupart ou la totalité de l'expression de la protéine active, cette même pression de sélection ne s'applique pas. aux hétérozygotes, et ainsi les allèles mutants restent présents dans la population.

Je recommande fortement de lire le cours assez court mais très complet Understanding Evolution de l'Université de Californie à Berkeley. Cela peut expliquer certains des concepts que j'ai mentionnés plus clairement.

Note : J'ai déjà travaillé pour Shire, qui se spécialise entre autres dans les maladies rares dont les troubles de surcharge lysosomale. J'ai spécifiquement travaillé avec leur thérapie du syndrome de Hunter, connue sous le nom d'Elaprase. D'autres sociétés travaillent également sur diverses thérapeutiques.

Ce n'est en aucun cas une approbation de l'entreprise ou de ses produits, c'est juste là que j'ai appris tout ça.


Chez l'homme, la mucoviscidose est une maladie héréditaire due à un gène autosomique récessif situé sur le chromosome #7. Dans l'allèle défectueux le plus courant, trois paires de bases sont supprimées et une seule phénylalanine est manquante. Les personnes atteintes portent deux des allèles récessifs de la maladie (génotype ff) et, par conséquent, forment un mucus extrêmement épais dans leur système respiratoire et ailleurs dans le corps. Leurs poumons sont sensibles aux infections fréquentes alors que la maladie est progressive et finalement mortelle. Habituellement, les victimes meurent à l'adolescence ou au début de la vingtaine et ne se reproduisent donc pas. Chez les Blancs, une personne sur 20 est porteuse, hétérozygote (Ff) de la mucoviscidose.

La sélection naturelle sévère a opéré sur le pool génétique de la mucoviscidose (f) et des allèles normaux (F) au cours des siècles. Les individus atteints ne se reproduisent pas et ne transmettent pas leurs gènes. De nouveaux cas surviennent uniquement lorsque les deux parents sont hétérozygotes ou par de nouvelles mutations chez un parent "normal".

Dans l'exercice suivant, vous comparerez les effets de la sélection naturelle seule et de la sélection naturelle plus l'eugénisme négatif sur la fréquence de l'allèle f dans un système modèle. Parmi les enfants issus de mariages entre porteurs hétérozygotes de l'allèle f et individus génétiquement normaux, la fréquence de l'allèle f devrait être de 25 %, la même que chez les parents. Nous utiliserons cette fréquence au début de cette expérience et des suivantes.


Youreka Science

Youreka Science a été créée par Florie Mar, PhD, alors qu'elle était chercheuse sur le cancer à l'UCSF. Tout en enseignant aux élèves de 5e la structure d'une cellule, Mar a réalisé l'importance d'intégrer les découvertes scientifiques en classe d'une manière facile à comprendre. À partir de là, elle a commencé à créer des dessins sur tableau blanc qui expliquaient les articles récents de la littérature scientifique… Continuer la lecture


Évolution de la population

Les mécanismes de l'hérédité, ou génétique, n'étaient pas compris à l'époque où Charles Darwin et Alfred Russel Wallace développaient leur idée de la sélection naturelle. Ce manque de compréhension était une pierre d'achoppement pour comprendre de nombreux aspects de l'évolution. En fait, la théorie génétique prédominante (et incorrecte) de l'époque, mélangeant l'hérédité, rendait difficile la compréhension du fonctionnement de la sélection naturelle. Darwin et Wallace n'étaient pas au courant des travaux de génétique du moine autrichien Gregor Mendel, publiés en 1866, peu de temps après la publication du livre de Darwin À propos de l'origine des espèces. Les travaux de Mendel ont été redécouverts au début du XXe siècle, époque à laquelle les généticiens comprenaient rapidement les bases de l'hérédité. Au cours des décennies suivantes, la génétique et l'évolution ont été intégrées dans ce qui est devenu connu sous le nom de synthèse moderne—la compréhension cohérente de la relation entre la sélection naturelle et la génétique qui a pris forme dans les années 1940 et est généralement acceptée aujourd'hui. En résumé, la synthèse moderne décrit comment les processus évolutifs, tels que la sélection naturelle, peuvent affecter la constitution génétique d'une population et, à son tour, comment cela peut entraîner l'évolution progressive des populations et des espèces. La théorie relie également ce changement d'une population au fil du temps, appelé microévolution, avec les processus qui ont donné naissance à de nouvelles espèces et à des groupes taxonomiques supérieurs aux caractères très divergents, appelés macroévolution.

Évolution et vaccins contre la grippe

Chaque automne, les médias commencent à rendre compte des vaccinations contre la grippe et des épidémies potentielles. Les scientifiques, les experts de la santé et les institutions déterminent des recommandations pour différentes parties de la population, prédisent des calendriers optimaux de production et d'inoculation, créent des vaccins et mettent en place des cliniques pour fournir des inoculations. Vous pouvez considérer le vaccin antigrippal annuel comme un battage médiatique, une protection importante de la santé ou simplement une piqûre brièvement inconfortable dans votre bras. Mais y pensez-vous en termes d'évolution ?

Le battage médiatique des vaccins antigrippaux annuels est scientifiquement fondé sur notre compréhension de l'évolution. Chaque année, des scientifiques du monde entier s'efforcent de prédire les souches de grippe qui, selon eux, seront les plus répandues et les plus nocives au cours de l'année à venir. Cette connaissance est basée sur l'évolution des souches grippales au fil du temps et au cours des dernières saisons grippales. Les scientifiques travaillent ensuite pour créer le vaccin le plus efficace pour lutter contre ces souches sélectionnées. Des centaines de millions de doses sont produites sur une courte période afin de vacciner les populations clés au moment optimal.

Parce que les virus, comme la grippe, évoluent très rapidement (surtout au cours de l'évolution), cela pose tout un défi. Les virus mutent et se répliquent à un rythme rapide, de sorte que le vaccin développé pour protéger contre la souche grippale de l'année dernière peut ne pas fournir la protection nécessaire contre la souche de l'année à venir. L'évolution de ces virus signifie des adaptations continues pour assurer la survie, y compris des adaptations pour survivre aux vaccins précédents.

Génétique des populations

Rappelons qu'un gène pour un personnage particulier peut avoir plusieurs allèles, ou des variantes, qui codent les différents traits associés à ce caractère. Par exemple, dans le système de groupe sanguin ABO chez l'homme, trois allèles déterminent la protéine de groupe sanguin particulière à la surface des globules rouges. Chaque individu d'une population d'organismes diploïdes ne peut porter que deux allèles pour un gène particulier, mais plus de deux peuvent être présents chez les individus qui composent la population. Mendel a suivi les allèles au fur et à mesure qu'ils étaient hérités du parent à la progéniture. Au début du XXe siècle, les biologistes d'un domaine d'étude connu sous le nom de génétique des populations ont commencé à étudier comment les forces sélectives modifient une population par le biais de changements dans les fréquences alléliques et génotypiques.

Les fréquence allélique (ou fréquence des gènes) est la vitesse à laquelle un allèle spécifique apparaît au sein d'une population. Jusqu'à présent, nous avons discuté de l'évolution comme d'un changement dans les caractéristiques d'une population d'organismes, mais derrière ce changement phénotypique se cache un changement génétique. En génétique des populations, le terme évolution est défini comme un changement de la fréquence d'un allèle dans une population. En utilisant le système de groupe sanguin ABO comme exemple, la fréquence de l'un des allèles, je A , est le nombre de copies de cet allèle divisé par toutes les copies du gène ABO dans la population. Par exemple, une étude en Jordanie a trouvé une fréquence de je A à 26,1 pour cent ( Hanania, Hassawi, & Irshaid, 2007). Les je Bande je 0 allèles représentaient respectivement 13,4 pour cent et 60,5 pour cent des allèles, et toutes les fréquences totalisaient 100 pour cent. Un changement de cette fréquence dans le temps constituerait une évolution de la population.

La fréquence des allèles au sein d'une population donnée peut changer en fonction de facteurs environnementaux. Par conséquent, certains allèles deviennent plus répandus que d'autres au cours du processus de sélection naturelle. La sélection naturelle peut modifier la constitution génétique de la population par exemple, si un allèle donné confère un phénotype qui permet à un individu de mieux survivre ou d'avoir plus de progéniture. Parce que beaucoup de ces descendants porteront également l'allèle bénéfique, et souvent le phénotype correspondant, ils auront plus de descendants qui portent également l'allèle, perpétuant ainsi le cycle. Au fil du temps, l'allèle se répandra dans toute la population. Certains allèles deviendront rapidement fixé de cette manière, ce qui signifie que chaque individu de la population portera l'allèle, tandis que les mutations nuisibles peuvent être rapidement éliminées si elles sont dérivées d'un allèle dominant du pool génétique. Les pool génétique est la somme de tous les allèles d'une population.

Parfois, les fréquences alléliques au sein d'une population changent de manière aléatoire sans avantage pour la population par rapport aux fréquences alléliques existantes. Ce phénomène est appelé dérive génétique. La sélection naturelle et la dérive génétique se produisent généralement simultanément dans les populations et ne sont pas des événements isolés. Il est difficile de déterminer quel processus domine car il est souvent presque impossible de déterminer la cause du changement des fréquences alléliques à chaque occurrence. Un événement qui initie un changement de fréquence allélique dans une partie isolée de la population, qui n'est pas typique de la population d'origine, est appelé effet fondateur . Sélection naturelle, dérive aléatoire, et effets fondateurs peut conduire à des changements importants dans le génome d'une population.

Principe d'équilibre de Hardy-Weinberg

Au début du XXe siècle, le mathématicien anglais Godfrey Hardy et le médecin allemand Wilhelm Weinberg ont énoncé le principe de l'équilibre pour décrire la constitution génétique d'une population. La théorie, plus tard connue sous le nom de Principe d'équilibre de Hardy-Weinberg, déclare que les fréquences d'allèles et de génotypes d'une population sont intrinsèquement stables - à moins qu'une sorte de force évolutive n'agisse sur la population, ni l'allèle ni les fréquences génotypiques ne changeraient. Le principe de Hardy-Weinberg suppose des conditions avec pas de mutation, migration, émigration, ou sélectif pression pour ou contre le génotype, plus un population infinie. Bien qu'aucune population ne puisse satisfaire à ces conditions, le principe offre un modèle utile auquel comparer les changements réels de la population.

Travaillant selon cette théorie, les généticiens des populations représentent différents allèles comme différentes variables dans leurs modèles mathématiques. Les variable p représente l'allèle dominant dans la population tandis que le variable q représente l'allèle récessif. Par exemple, lorsque l'on regarde les pois de Mendel, la variable p représente la fréquence des allèles y qui confèrent la couleur jaune et la variable q représente la fréquence des allèles y qui confèrent la couleur verte. Si ce sont les deux seuls allèles possibles pour un locus donné dans la population, p + q = 1. En d'autres termes, tous les allèles p et tous les allèles q constituent tous les allèles de ce locus qui se trouvent dans la population.

Mais ce qui intéresse en fin de compte la plupart des biologistes, ce ne sont pas les fréquences des différents allèles, mais les fréquences des génotypes résultants, connus sous le nom de structure génétique de la population, à partir desquels les scientifiques peuvent présumer la distribution des phénotypes. Si le phénotype est observé, seul le génotype des allèles homozygotes récessifs peut être connu les calculs fournissent une estimation des génotypes restants. Puisque chaque individu porte deux allèles par gène, si les fréquences alléliques (p et q) sont connues, prédire les fréquences de ces génotypes est un simple calcul mathématique pour déterminer la probabilité d'obtenir ces génotypes si deux allèles sont tirés au hasard du gène bassin. Ainsi, dans le scénario ci-dessus, une plante de pois individuelle pourrait être pp (YY), et donc produire des pois jaunes pq (Yy), également jaunes ou qq (yy), et donc produire des pois verts (Figure 1). En d'autres termes, la fréquence des pp individus est simplement p 2 la fréquence des pq individus est 2pq et la fréquence des qq individus est q 2 . Et, encore une fois, si p et q sont les deux seuls allèles possibles pour un trait donné dans la population, ces fréquences de génotypes s'additionneront à un : p 2 + 2pq + q 2 = 1.

Figure 1 : Lorsque les populations sont à l'équilibre de Hardy-Weinberg, la fréquence allélique est stable de génération en génération et la distribution des allèles peut être déterminée à partir de l'équation de Hardy-Weinberg. Si la fréquence allélique mesurée sur le terrain diffère de la valeur prédite, les scientifiques peuvent faire des déductions sur les forces évolutives en jeu. (crédit : “Hardy-Weinberg equilibre” par OpenStax est sous licence CC BY 4.0)

Chez les plantes, la couleur des fleurs violettes (V) est dominante sur le blanc (v). Si p = 0,8 et q = 0,2 dans une population de 500 plantes, combien d'individus vous attendriez-vous à être homozygote dominant (VV), hétérozygote (Vv) et homozygote récessif (vv) ? Combien de plantes voudriez-vous avoir des fleurs violettes, et combien auraient des fleurs blanches ?

En théorie, si une population est à l'équilibre, c'est-à-dire qu'aucune force évolutive n'agit sur elle, génération après génération aurait le même pool génétique et la même structure génétique, et ces équations seraient toutes vraies tout le temps. Bien sûr, même Hardy et Weinberg ont reconnu qu'aucune population naturelle n'est à l'abri de l'évolution. Les populations dans la nature changent constamment de constitution génétique en raison de la dérive, de la mutation, éventuellement de la migration et de la sélection. En conséquence, la seule façon de déterminer la distribution exacte des phénotypes dans une population est de sortir et de les compter. Mais le principe de Hardy-Weinberg donne aux scientifiques une base mathématique d'une population non évolutive à laquelle ils peuvent comparer des populations en évolution et ainsi déduire quelles forces évolutives pourraient être en jeu. Si les fréquences des allèles ou des génotypes s'écartent de la valeur attendue de l'équation de Hardy-Weinberg, alors la population évolue.

Sommaire

La synthèse moderne de la théorie de l'évolution est née de la cohésion des réflexions de Darwin, Wallace et Mendel sur l'évolution et l'hérédité, ainsi que de l'étude plus moderne de la génétique des populations. Il décrit l'évolution des populations et des espèces, des changements à petite échelle parmi les individus aux changements à grande échelle au cours des périodes paléontologiques. Pour comprendre comment les organismes évoluent, les scientifiques peuvent suivre les fréquences alléliques des populations au fil du temps. S'ils diffèrent d'une génération à l'autre, les scientifiques peuvent conclure que la population n'est pas en équilibre Hardy-Weinberg, et évolue donc.


Résultats

Expérience I

Après que les données de survie en pourcentage aient été transformées en arcsine, nous avons effectué une régression linéaire des moyennes de contrôle de la consanguinité sur le modèle de Wright. F-valeur. Les résidus de la régression ont ensuite été considérés comme des variances environnementales. Une autre analyse de régression des valeurs expérimentales sur les résidus obtenus ci-dessus a été effectuée et les résidus de la deuxième régression ont ensuite été considérés comme fournissant des données corrigées des effets environnementaux (18).

Par l'analyse de régression des valeurs corrigées des taux de survie précoce sur F-valeur, les deux coefficients de régression n'étaient pas significatifs (tableau 1). À savoir, le taux de survie précoce n'indiquait aucune tendance linéaire avec l'augmentation de F-valeur, ne montrant aucun effet immédiat de la consanguinité mère-fils sur la survie précoce de leur progéniture.

Expérience II

Après avoir corrigé les données par la variance des contrôles de non-croisement (comme mentionné ci-dessus), nous avons effectué une analyse ANCOVA avec F-value comme covariable pour toutes les lignées. Il n'y avait pas de différences significatives entre les pentes des droites de régression des lignées ( Fig. 3), ne montrant aucune interaction entre F-valeur et différence de lignée (tableau 2). Nous avons trouvé des différences significatives à la fois dans F-valeurs et dans les lignées comme indiqué dans le tableau 2.

Effet de la consanguinité parentale sur la fécondité (oviposition fécondée) des femelles descendantes de l'Expérience II. Le nombre d'œufs pondus pendant 10 jours a été corrigé par la variance environnementale observée dans le contrôle de la consanguinité. La moyenne corrigée (cercle ou boîte) avec ± SD et la ligne de régression linéaire de chaque lignée sont données. L'échelle de l'abscisse est étendue trois fois de F = 0,5 à 1,0.

L'analyse de régression du nombre d'œufs pondus par les femelles de chaque lignée sur F-value a montré qu'il y avait des lignes significatives (ayant des pentes négatives) pour les trois lignées ( Fig. 3 et Tableau 3) même par l'utilisation du test de Bonferroni séquentiel.

Expérience III

On a testé si la consanguinité dans une génération parentale affecte la ponte non fécondée des femelles descendantes. Nous avons corrigé les données de l'expérience III de la même manière que dans les expériences I et II.

Il n'y avait pas de différences significatives entre les lignées, ni dans F-valeur, alors qu'il y avait une interaction significative entre F-valeur et lignée par ANCOVA (P < 0,018 dans le tableau 4). Une telle différence significative entre les pentes des droites de régression nous a obligés à analyser les données de lignée séparément.

L'analyse de régression effectuée pour chaque lignée a montré que le nombre d'œufs de la lignée L2 diminuait significativement avec l'augmentation de F-valeur (P < 0,05 par le test séquentiel de Bonferroni dans le tableau 5). Bien qu'on ne puisse pas dire qu'il y avait un effet de la consanguinité sur la ponte non fécondée dans cette population en raison de l'interaction significative entre lignée et génération dans ANCOVA, il faut noter qu'une lignée (L2) a apparemment subi un effet de consanguinité sur sa ponte non inséminée. (Fig. 4).

Effet de la consanguinité parentale sur la ponte non fécondée des femelles descendantes dans l'expérience III. Le nombre d'œufs pondus pendant 10 jours a été ajusté en fonction de la variance environnementale observée dans le contrôle de la consanguinité. La moyenne corrigée (cercle ou boîte) avec ± SD et la ligne de régression linéaire de chaque lignée sont données. L'échelle de l'abscisse est étendue trois fois de F = 0,5 à 1,0.

Il était important de noter que la lignée L2 avait également une réduction de la ponte fécondée dans l'expérience II, et que la diminution du nombre d'œufs/10 jours n'était pas le résultat de la mort précoce des femelles en ponte dans les expériences II et III. .

Expérience IV

Après avoir corrigé les données transformées en arcsine par la variance du contrôle de croisement (mentionné ci-dessus), nous avons effectué ANCOVA avec F-valeur comme covariable pour les lignes de régression entières dans la figure 5. Il n'y avait pas de différence significative entre les pentes, ne montrant aucune interaction entre F-valeur et différence de lignée. Même après avoir éliminé l'effet d'interaction de l'analyse, nous n'avons trouvé aucune différence significative dans F-valeurs ni dans les lignées (tableau 6). L'analyse de régression des taux de survie précoce de la descendance sur F-value n'a pas non plus montré de lignes de régression significatives (par le test séquentiel de Bonferroni) dans cette expérience (Fig. 5 et Tableau 7).

Expérience V

Dans l'expérience II, comme mentionné précédemment, des femelles issues de parents consanguins ont été accouplées avec des mâles de la souche Mc. Par conséquent, nous devrions envisager la possibilité que la consanguinité après une consanguinité continue affecte directement la ponte des femelles, en particulier dans les générations ultérieures. Les tests ANOVA (erreur d.f.=105) ont révélé que l'interaction lignée × type de reproduction n'était pas significative (d.f.=5, F=0.95, P > 0,45). Il n'y avait pas de différence entre les types de reproduction (après élimination de l'interaction, accouplement entre frères et consanguinité : d.f.=1, F=3.08, P > 0,08), alors qu'il y avait une différence significative entre les lignées (d.f.=5, F=6.32, P < 0,0001). Celles-ci ont montré que la consanguinité n'avait pas d'effet significatif sur le taux de ponte des femelles de lignées consanguines, alors qu'il y avait une grande différence dans le taux de ponte entre les lignées (au F6 génération). Scheffe post-hoc test entre les lignées a révélé que le taux de ponte de L2 était significativement différent des cinq autres lignées à P = 0.03.

Expérience VI

Enfin, nous avons observé les caractéristiques génétiques de la dépression de consanguinité observée dans les expériences II et III. La lignée L2 a diminué en fécondité dans les expériences II et III avec consanguinité successive, alors qu'aucune diminution de ce type n'a été trouvée dans L5 (figures 3 et 4, tableaux 3 et 5). Ainsi, des expériences croisées entre ces deux lignées ont été réalisées vers la 14e génération après l'établissement des lignées de consanguinité.

Dix-neuf à 29 progénitures femelles produites par six femelles parentales de chaque type de croisement ont été regroupées et leur ponte observée pendant 10 jours. Chez les femelles fécondées (accouplées avec des mâles Mc) et non fécondées (Fig. 6), il y avait des différences significatives dans le taux de ponte à 10 jours entre les types croisés de parents par ANOVA (le premier : erreur df=98, df=3 , F=8.24, P < 0,001, et la dernière : erreur d.f.=101, d.f.=3 F=13.421, P < 0,0001). Les différences étaient apparemment dues au taux de ponte inférieur dans L2C2 (pour L2C2 contre L5C5, L2C2 contre L2C5 et L2C2 contre L5C2, P < 0.01, <0.0002 et <0.0008 en ponte fécondée, et pour toutes les combinaisons, P < 0,0001 en ponte non fécondée par Scheffe post-hoc test de comparaisons multiples, respectivement), montrant que l'hétérosis concordait dans L2C5 et L5C2. Cela suggérait que la lignée L2 portait certains facteurs génétiquement délétères.

Afin de confirmer davantage les caractéristiques génétiques, des expériences de rétrocroisement (pour la combinaison des croisements, voir Fig. 7) ont été réalisées de la même manière que celles du croisement interlignée. Dans cette expérience, seule la ponte non fécondée des femelles descendantes a été observée. Il y avait une différence significative dans le taux de ponte à 10 jours entre les types croisés de parents par ANOVA (erreur d.f.=202, d.f.=5, F=16.93, P < 0,0001). Comme le montre la Fig. 7, les femelles L2C5B2 et L5C2B2 produites par le rétrocroisement de mâles L2 ont pondu un nombre moyen d'œufs entre ceux pondus par L2C2C2 (témoin déprimé) et L5C5C5 (témoin normal), tandis que L2C5B5 et L5C2B5 ont pondu un nombre d'œufs similaire à les contrôles normaux. Le nombre d'œufs pondus par le L2C5B2 était significativement différent de ceux pondus par L2C5B5, L5C2B5, L2C2C2 et L5C5C5 (P < 0.017, P < 0.026, P < 0,023 et P < 0.013 par Scheffe's post-hoc test, respectivement). De plus, le nombre d'œufs pondus par le L5C2B2 était significativement différent de celui du L2C2C2 (P < 0,0007). Cependant, le nombre d'œufs pondus par les femelles L2C5B5 et L5C2B5 ne différait pas de celui de L5C5C5 (tous deux à P > 0,90), mais différait significativement de celui de L2C2C2 (à la fois à P < 0,0001).

Ces résultats ont montré que les gènes récessifs supposés dans la lignée L2 avaient été hétérozygotes dans le F1 descendance des parents L2C5 et L5C2 et ont été séparés en femelles L2C5B2 et L5C2B2 par les rétrocroisements.

Les souches L1, L3, L5 et L6 utilisées dans cette étude sont toujours maintenues dans notre laboratoire principalement par accouplement entre frères et sœurs, bien que L2 soit maintenant éteinte en raison de la stérilité.


L'impact des forces motrices de l'évolution sur les maladies humaines complexes : une approche de la génétique des populations

L'étude de l'évolution moléculaire du génome humain a ouvert la voie à la compréhension de l'adaptation génétique des humains aux changements environnementaux et aux maladies complexes correspondantes. Dans cette revue, nous avons discuté de l'origine historique de la diversité génétique parmi les populations humaines, des forces motrices évolutives qui peuvent affecter la diversité génétique parmi les populations et des effets du mouvement humain dans de nouveaux environnements et du flux de gènes sur la diversité génétique des populations. De plus, nous avons présenté le rôle de la sélection naturelle sur la diversité génétique et les maladies complexes. Ensuite, nous avons passé en revue les conséquences désavantageuses des événements de sélection historiques à l'époque moderne et leur relation avec le développement de maladies complexes. De plus, nous avons discuté de l'effet de la consanguinité sur l'incidence des maladies complexes dans les populations humaines. Enfin, nous avons présenté les dernières informations sur le rôle des gènes anciens acquis par croisement avec d'anciens hominidés dans le développement de maladies complexes.

1. Introduction

Les généticiens ont fait des progrès significatifs dans la compréhension de la génétique derrière de nombreuses maladies humaines. Ces réalisations incluent des maladies monogéniques telles que la maladie de Huntington. D'un autre côté, la découverte de déterminants génétiques pour des maladies complexes telles que le diabète, la maladie de Crohn, les cardiopathies ischémiques, les accidents vasculaires cérébraux et certains types de cancer (p. mal compris [1, 2]. Cependant, la publication de la séquence complète du génome humain en 2001 a amélioré notre compréhension des modèles de diversité du génome humain et de son lien avec les maladies complexes humaines au cours de la dernière décennie [3, 4]. Afin d'étudier la diversité génétique du génome humain au niveau de la population, le projet HapMap a été lancé pour étudier les différences génétiques aux niveaux inter et intrapopulation. Cela a été rendu possible par l'introduction de technologies avancées telles que le génotypage à base de puces et les techniques de séquençage de nouvelle génération [5-7]. Tous ces efforts ont conduit à une grande quantité d'informations génétiques des populations. Par exemple, les fréquences alléliques et les niveaux d'informations d'association génétique pour 3,5 millions de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), les fréquences alléliques d'environ 15 millions de SNP, 1 million d'insertions et délétions courtes et 20 000 variantes structurelles sont désormais disponibles [5-8]. Cette énorme quantité de données sur la variation génétique a été utilisée dans de nombreuses études d'association à l'échelle du génome (GWAS) sur diverses maladies humaines. Selon l'Institut national de recherche sur le génome humain, le nombre d'études GWAS publiées jusqu'au 28 mai 2014 est de 1921 [9] se concentrant sur différents traits humains, tels que la taille (522) et des maladies, telles que le diabète (251), le cancer du sein (191), le cancer du poumon (35), les maladies coronariennes (150) et l'hypertension (39). Les GWAS ont généré une grande quantité d'informations qui ont amélioré notre compréhension de la base génétique de nombreuses maladies complexes en identifiant les variantes génétiques associées à la maladie et sa distribution dans différentes populations. La disponibilité de ces informations facilite une meilleure compréhension des maladies complexes à la fois dans le contexte de la génétique des populations et de l'évolution.

2. Origine de la diversité génétique dans les populations humaines

Plusieurs facteurs déterminent la quantité de diversité inter et intragénétique dans les populations humaines, qui à son tour se reflète dans différents phénotypes, y compris les phénotypes sains et malades. Ceux-ci incluent les taux de mutation et les événements de recombinaison qui créent et réorganisent la diversité génétique au niveau moléculaire. De plus, d'autres facteurs sont susceptibles de modifier la taille de la population, tels que les taux de migration vers ou hors de la population et les taux de natalité et de mortalité. De plus, le comportement culturel des populations humaines, comme les mariages sélectifs ou dirigés ou la consanguinité, est également capable d'affecter les fréquences alléliques au sein des populations [10-14].

En général, les preuves génétiques, historiques et archéologiques ont soutenu l'hypothèse hors de l'Afrique, qui a souligné la diversité élevée de la population africaine d'origine [15-18]. D'autre part, d'autres preuves suggèrent un scénario beaucoup plus multiforme dans lequel les premières populations humaines se sont croisées avec d'anciens hominidés tels que les Néandertaliens et les Dénisoviens, ce qui conduit à une contribution de 1 à 6 % dans les génomes eurasiens modernes et les génomes mélanésiens [19-21].

3. Forces motrices évolutives affectant la diversité génétique

Il est bien connu que les principales forces motrices de l'évolution dans toute population sont la mutation, la sélection naturelle, la dérive génétique et le flux de gènes. La capacité de ces forces motrices à remplir leur rôle dépend de la quantité de diversité génétique au sein et entre les populations. La diversité génétique parmi les populations découle de mutations dans le matériel génétique, d'un remaniement des gènes par la reproduction sexuée et de la migration d'individus parmi les populations (flux de gènes) [22]. L'effet des forces motrices de l'évolution sur la diversité génétique et l'évolution dépend de la quantité de variations génétiques qui existent déjà dans une population. La quantité de variation génétique au sein d'une population donnée reste constante en l'absence de sélection, de mutation, de migration et de dérive génétique [23].

4. Nouvel effet environnemental de la diversité génétique

La migration des populations humaines vers des habitats géographiques nouveaux et différents avec différents défis environnementaux tels que le nouveau climat, les variétés alimentaires et les agents pathogènes exotiques a agi comme une pression sélective sur les populations humaines qui a conduit à des changements adaptatifs dans la constitution génétique de la population pour faire face à ces nouveaux défis afin de pour atteindre l'objectif en or de la survie [24]. Cette pression sélective « sélection naturelle » conduit à l'augmentation de la fréquence des constitutions génétiques privilégiées et à l'élimination des constitutions génétiques délétères qui ne s'adaptent pas aux nouveaux défis environnementaux [25]. Cela peut à son tour conduire à la réduction de la diversité génétique. Ainsi, des événements sélectifs naturels ont façonné la diversité génétique actuelle des populations existantes et, par conséquent, des variantes génétiques impliquées dans de nombreuses maladies de manière à la fois directe et indirecte [26-30].

5. Différenciation génétique parmi les populations humaines et rôle du flux génétique

La différenciation génétique entre les populations humaines est significativement influencée par l'isolement géographique en raison de l'accumulation de différences locales de fréquence allélique [31]. C'est Wright en 1943 qui a le premier introduit la théorie de l'isolement par la distance (IBD) qui décrit l'accumulation de différences génétiques locales sous l'hypothèse d'une dispersion spatiale locale [32]. Selon la théorie de l'IBD, les mesures par paires de différenciation génétique devraient augmenter avec l'augmentation de la séparation géographique. Cela a été prouvé dans les populations humaines aux échelles mondiale, continentale et régionale [33-35]. Les barrières physiques telles que les chaînes de montagnes, les déserts et les grands plans d'eau peuvent limiter le flux génétique entre les populations. Une migration limitée d'individus ou de groupes au sein de la population peut avoir un effet sur la diversité génétique, conduisant à une différenciation génétique entre ces populations et à une évolution adaptative isolée. Par exemple, la barrière du Sahara provoque l'orientation majeure nord-sud (N–S) de la différenciation génétique parmi les habitants de l'Afrique [31]. Une autre barrière géographique importante, qui a été suggérée comme un obstacle au flux génétique, est la chaîne de montagnes de l'Himalaya, ce qui entraîne le modèle est-ouest (E-W) de différenciation génétique asiatique malgré le fait que de nombreux problèmes avec l'échantillonnage des populations humaines autour de la montagne ont été documentés [31, 36-38]. Il est bien connu que le taux de différenciation génétique diffère selon les orientations en Afrique, en Asie et en Europe, mais pas dans les Amériques [31], ce qui peut se justifier en partie par la présence de barrières physiques limitant le flux de gènes dans certaines directions dans ces continents. Ainsi, l'absence de barrières physiques importantes justifie cette absence de différenciation génétique directionnelle dans les deux Amériques.

Il a été constaté qu'en comparant deux populations voisines, l'Europe s'est avérée être le continent avec la plus petite différenciation génétique, par rapport aux distances géographiques mesurées à l'aide de

-statistiques (FST) (FST = 5 × 10 −4 ) suivie de l'Asie (FST = 9 × 10 −3 ), de l'Afrique (FST = 1,7 × 10 −2 ) et de l'Amérique (FST = 2,6 × 10 −2 ). Généralement, la différenciation génétique entre deux populations européennes séparées de mille km est au moins d'un ordre de grandeur inférieure à celle des populations africaines, américaines ou asiatiques [31].

6. Sélection naturelle : la force motrice évolutive la plus importante

La sélection négative, également appelée sélection purificatrice, est la forme la plus connue de sélection naturelle [39]. La sélection négative élimine les allèles ou les mutations désavantageuses du pool génétique de la population et réduit leurs fréquences dans la population avec un taux de réduction correspondant à leur effet biologique. Ainsi, nous devrions nous attendre à ce que les mutations mortelles, non synonymes ou non-sens soient éliminées du pool génétique de la population plus rapidement que les mutations synonymes. D'autre part, des mutations moins délétères qui ont un effet plus doux sur l'expression correcte d'un gène peuvent être trouvées à une fréquence plus faible dans la population. Le changement résultant de la diversité génétique dans le pool génétique de la population est faible car l'effet de sélection négatif sur ces mutations est léger. Une autre forme de sélection naturelle est la sélection positive, également appelée sélection darwinienne, dans laquelle la sélection naturelle favorise les mutations génétiques avantageuses pour la fitness ou la survie des individus. La sélection positive augmentera la fréquence de ces variantes dans le pool génétique de la population [25, 40]. L'augmentation des fréquences des variantes affectera la diversité génétique de la population directement et indirectement en augmentant les fréquences des variantes génétiquement liées par le biais d'un projet génétique ou d'un processus d'auto-stop génétique [41, 42]. Par exemple, plusieurs données indiquent que la variante 503F de OCTN1 gène a augmenté en fréquence en raison de la sélection positive récente et que les variantes causant la maladie dans le déséquilibre de liaison avec 503F ont fait de l'auto-stop à une fréquence relativement élevée, formant ainsi l'haplotype de risque de maladie inflammatoire de l'intestin 5 (IBD5). De plus, les résultats d'association et les données d'expression soutiennent l'IRF1, qui est proche des variantes de l'auto-stop 503F, en tant que candidat fort pour la causalité de la maladie de Crohn [43]. Cela peut justifier l'observation qu'IBD5, qui est un haplotype de 250 kb sur le chromosome 5, est associé à un risque accru de maladie de Crohn dans la population européenne [44-46]. D'autre part, d'autres variantes génétiques qui ne sont pas liées aux variantes sélectionnées positivement seront éliminées, entraînant une réduction de la diversité génétique dans un processus appelé balayage sélectif. Par exemple, les preuves d'une sélection positive au GPX1 locus (3p21) et un balayage sélectif récent à proximité du locus ont été observés dans les populations asiatiques [47]. GPX1 locus est un gène de sélénoprotéine caractérisé par l'intégration du sélénium dans la séquence primaire en tant qu'acide aminé sélénocystéine. Les sélénoprotéines ont des propriétés antioxydantes et, par conséquent, les différences interindividuelles dans l'expression ou l'activité des sélénoprotéines pourraient avoir un effet sur le risque de développer une gamme de maladies complexes, de cancers, de troubles neurodégénératifs et de complications du diabète [48-51]. Informations sur le balayage sélectif de GPX1 peut illustrer le rôle des variantes génétiques des sélénoprotéines dans l'étiologie de diverses maladies complexes humaines [52-55]. Une forme supplémentaire de sélection naturelle est la sélection équilibrée, dans laquelle plusieurs allèles peuvent coexister à un locus donné s'ils sont avantageux individuellement ou ensemble [56, 57]. La sélection équilibrée est favorisée lorsque le génotype hétérozygote a une valeur adaptative relative plus élevée que le génotype homozygote. La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse sont des exemples d'évolution médiée par la sélection d'équilibrage, qui se sont avérées évoluer en réponse à une sélection d'équilibrage induite par les agents pathogènes [58]. Sur la base d'une « hypothèse d'hygiène », le manque d'exposition aux parasites dans les environnements modernes a entraîné des déséquilibres immunitaires, augmentant la susceptibilité au développement de maladies auto-immunes et allergiques. L'analyse génétique des populations a montré que cinq gènes d'interleukine (IL), dont IL7R et IL18RAP, ont été la cible d'une sélection équilibrée, un processus de sélection qui maintient la variabilité génétique au sein d'une population. Fumagalli et al. ont montré que six allèles à risque pour les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) ou la maladie cœliaque sont significativement corrélés avec la richesse en micropathogènes validant l'hypothèse d'hygiène pour les MICI et fournissent un large ensemble de cibles putatives pour la susceptibilité aux infections à helminthes [58].

7. Détecter les effets de la sélection naturelle

Toutes les formes de sélection mentionnées ci-dessus créent une empreinte moléculaire caractéristique également appelée signature de sélection. Ces signatures de sélection pourraient prendre la forme de différences de taux de diversité nucléotidique, de spectres de fréquences alléliques, de diversité haplotypique ou de différenciation génétique au sein ou entre les génomes de la population [59]. Comme mentionné ci-dessus, la méthode la plus connue pour détecter la signature de la sélection naturelle est la FST qui dépend du niveau de différenciation génétique parmi les populations qui ont subi diverses formes de pressions de sélection pour de nombreuses raisons, telles que l'isolement géographique et les conditions environnementales ou nutritionnelles [60, 61]. Ainsi, l'isolement géographique ainsi que les forces de sélection variables devraient augmenter le degré de différenciation entre les populations humaines, entraînant une augmentation de la valeur FST au locus sous sélection [62].

8. Signature de la sélection naturelle sur les maladies complexes dans les populations humaines

Des signatures de sélection naturelle ont été détectées sur de nombreuses maladies complexes (tableau 1). Parmi les maladies complexes montrant des signatures claires de la sélection naturelle parmi les populations humaines se trouve la pression artérielle. L'analyse de différenciation génétique (FST) de l'analyse du polymorphisme nucléotidique unique (SNP) associé à la pression artérielle a montré une différenciation accélérée entre les quatre sous-populations européennes étudiées, à savoir les résidents de l'Utah d'ascendance européenne du Nord et de l'Ouest (CEU), les Britanniques en Angleterre et en Écosse (GBR), Toscani en Italie (TSI) et Finlandais en Finlande (FIN), avec FST (EUR)

valeur = 0,0022 et 0,0054, respectivement, pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD).

Au niveau du SNP individuel, un SNP non synonyme (rs3184504) dans SH2B3 Le gène associé à la pression artérielle a montré une différenciation significative entre les populations européennes et non européennes avec une valeur FST = 0,0042 et une valeur de longueur de branche = 0,0088. Il a été constaté que l'allèle (T) était rare dans les populations africaines et asiatiques avec

et 0,01, respectivement, alors qu'il a une fréquence élevée d'allèles mineurs de

dans la population européenne [63]. De plus, les SNP d'association à l'échelle du génome (GWA) associés au lupus érythémateux disséminé (SLE) ont montré les signatures de sélection moléculaire collective les plus importantes parmi tous les troubles inflammatoires et auto-immuns étudiés. Les 29 SNP du SLE étaient significatifs pour la différenciation génétique globale parmi les populations humaines avec une valeur FST de 0,008 et une valeur d'analyse de la longueur des branches de 0,0072. La plupart de la différenciation génétique observée dans les différences de fréquences alléliques des SNP associés au SLE était due à des différences entre les populations africaines et européennes avec une valeur FST AFR-EUR de 0,0028 ou la division Eurasie dans la valeur d'analyse de la longueur des branches de 0,001. Par exemple, un SNP à risque (rs6705628) identifié dans les échantillons asiatiques avait une faible fréquence allélique chez les Européens de 0,01 mais une fréquence allélique élevée chez les Africains de 0,36 et les Asiatiques de 0,19 [63, 64]. En outre, l'analyse génétique de la population du diabète de type 2 (T2D) a suggéré une différenciation légèrement accrue des SNP du DT2 parmi les populations mondiales avec une valeur FST (ALL) de 0,0354, ce qui était probablement attribué à la séparation de l'Eurasie et de l'Afrique. Au niveau individuel T2D SNP, le rs8042680 dans PRC1 gène a montré le signal de sélection le plus significatif. Ce SNP a une fréquence élevée d'allèles protecteurs dérivés en Europe mais est rare chez les Africains et absent dans les populations asiatiques [63, 64]. Une maladie complexe supplémentaire qui a montré une signature de sélection est la maladie coronarienne (CHD). L'analyse génétique des populations des SNP associés à la CHD a montré une augmentation marginale de la différenciation génétique entre les populations africaines et européennes avec une valeur FST (afro-européenne (AFR-EUR)) de 0,034. Le SNP CHD individuel présentant le signal de sélection le plus significatif était rs599839 dans le gène PSRC1, qui était également significativement associé aux lipoprotéines de basse densité (LDL) [63, 65, 66].

En outre, plusieurs analyses de différenciation génétique d'études GWA de SNP associés à différents types de cancers, tels que les cancers du sein, de la prostate et colorectal ont été réalisées. La preuve collective la plus significative des différenciations de la population mondiale a été observée dans les 34 SNP associés au cancer de la prostate avec une valeur FST globale de 0,017 ou une valeur de longueur de branche totale de 0,01. La majorité de la différenciation observée a été mappée à la lignée africaine dans la valeur d'analyse de longueur de branche (AFR) de probabilité maximale (ML) de 0,0002. Les deux SNP les plus significatifs (rs1465618 et rs103294) sont situés dans THADA gène et près LILRA3 gène, respectivement. De plus, plusieurs SNP (rs7590268, rs6732426, rs13429458, rs17030845, rs12478601, rs7578597 et rs10495903) dans le THADA ont été rapportés comme étant associés à une variété de traits ou de maladies complexes tels que la fente palatine [67, 68], la morphologie des cheveux [69], le syndrome des ovaires polykystiques [70, 71], la numération plaquettaire [72], le diabète de type 2 [ 73], les MICI et la maladie de Crohn [74, 75]. Ce gène a également été rapporté comme gène en sélection [30, 63, 76, 77]. De plus, un signe de différenciation élevée des SNP du cancer colorectal a été détecté parmi les trois populations asiatiques, à savoir les Chinois Han à Pékin (CHB), les Chinois Han du Sud (CHS) et les Japonais à Tokyo (JPT) avec une valeur FST (ASN) de 0,0006. De plus, l'important cancer colorectal SNP rs4925386 dans LAMA5 Le gène a une fréquence allélique dérivée plus élevée chez les Africains, mais des fréquences relativement faibles chez les Asiatiques et les Européens.

9. Sélection naturelle et cancer

Même si [78] Peto et al. en 1975 a suggéré un paradoxe qui préconisait que les grands animaux pourraient avoir développé des mécanismes pour résister au cancer dans un processus de contre-sélection [79], très peu d'études ont étudié l'effet de la sélection sur l'évolution des gènes liés au cancer. Un exemple de gènes liés au cancer soumis à une sélection négative est le cancer du sein 1, gène d'apparition précoce (BRCA1) [39, 80]. Non seulement ce gène est fortement associé au cancer du sein féminin, mais ses mutations ont été signalées comme facteur de risque pour plusieurs autres types de cancers, notamment le cancer du sein masculin, le cancer des trompes de Fallope et le cancer du pancréas [81-86]. D'autre part, une signature de sélection positive a été identifiée sur le gène TRPV6, qui est l'agressivité du cancer de la prostate chez les Européens-Américains. De plus, le gène TRPV6 a fait l'objet d'une sélection positive dans les populations non africaines, ce qui a entraîné plusieurs différences de codon non synonymes parmi des individus d'origines génétiques différentes [87, 88]. de plus UGT2B4 gène, associé à un risque accru de cancer du sein chez les Nigérians et les Afro-Américains, montre des signatures moléculaires de sélection positive récente ou de sélection équilibrée [89]. De plus, la signature de la sélection positive a été identifiée sur le PPP2R5E gène, qui est impliqué dans la régulation négative de la croissance et de la division cellulaire. PPP2R5E gène code pour une sous-unité régulatrice de la protéine suppresseur de tumeur phosphatase 2A et réside dans une région génomique naturellement sélectionnée dans la population caucasienne de HapMap [90]. Cette sélection positive observée favorise la population caucasienne, la rendant moins sensible au sarcome des tissus mous. L'examen des signatures moléculaires de la sélection de ce gène peut conduire à l'identification de variantes de sensibilité à la maladie. Ces informations montrent que la maladie cancéreuse et ses gènes associés étaient sous les forces de l'évolution et de la sélection naturelle tout au long de l'histoire de l'évolution et que ces forces évolutives ont fonctionné différemment dans différentes populations humaines.

10. Conséquences néfastes des événements de sélection historiques à l'époque moderne

Il a été suggéré que les événements de sélection préhistoriques qui pourraient favoriser certaines variantes génétiques des modes de vie anciens, tels que le mode de vie des chasseurs-cueilleurs, ne sont plus avantageux. Au contraire, ces variantes génétiques positivement sélectionnées sont devenues désavantageuses dans les sociétés modernes avec des modes de vie modernes. De nombreuses maladies complexes, telles que le diabète, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires ou auto-immunes, les allergies et les cancers, peuvent avoir été des sous-produits de ces événements de sélection préhistoriques désavantageux qui ne correspondent pas aux modes de vie modernes et plus sédentaires. Un excellent exemple est l'hypothèse du gène économe et l'évolution et l'augmentation de l'incidence du diabète dans les populations modernes. L'hypothèse du gène économe a été suggérée pour la première fois par Neel, qui a suggéré que les génotypes de prédisposition au diabète à l'époque moderne étaient historiquement des génotypes avantageux [91]. Ces génotypes positivement sélectionnés qui favorisaient le stockage de grandes quantités de graisse corporelle et des taux métaboliques plus lents étaient avantageux dans le mode de vie des chasseurs-cueilleurs nomades et les incidences de famine attendues. Cependant, le changement de mode de vie vers un type plus sédentaire et l'augmentation des ressources alimentaires disponibles conduisent à des taux élevés d'obésité et augmentent le risque de développer un diabète de type II chez les individus porteurs de ces génotypes à l'heure actuelle. Plusieurs études soutenant l'hypothèse du génotype économe ont montré que le changement rapide du mode de vie moderne a conduit à un risque élevé de diabète et à des niveaux élevés d'obésité dans les populations étudiées telles que les Amérindiens des États-Unis et les Tongans du Pacifique [92, 93]. Des preuves nominales d'une sélection positive à 14 loci de la susceptibilité au diabète dans des échantillons d'ascendance africaine, européenne et est-asiatique n'ont été trouvées qu'en utilisant l'analyse locus par locus [94]. Cependant, le débat sur la validité de l'hypothèse du gène économe est toujours en cours.

Les maladies inflammatoires et auto-immunes, telles que le diabète de type 1, la maladie inflammatoire de l'intestin, la maladie de Crohn, la maladie cœliaque et la polyarthrite rhumatoïde, sont d'autres exemples de coûts de santé néfastes de la sélection naturelle historique conduisant à des maladies complexes de nos jours. Ceci peut être justifié par l'hypothèse d'hygiène surtout dans les populations nord-européennes [95]. L'« hypothèse de l'hygiène » a été proposée pour la première fois par Strachan [96]. Le concept majeur de l'hypothèse de l'hygiène est que la coévolution avec certains agents pathogènes protège les humains d'un large éventail de troubles immunitaires. Historiquement, une réponse immunitaire forte et intensifiée était le meilleur moyen de survivre dans des environnements riches en agents pathogènes. Elle était donc soumise à une forte sélection positive, malgré le fait que les mêmes agents pathogènes sont toujours présents mais que les soins d'hygiène et l'utilisation d'antibiotiques et de vaccination ont progressé. , dans les sociétés modernes, conduisent à la réduction des pressions de sélection induites par les pathogènes. Cette réduction des pressions de sélection a conduit à la conversion de la réponse immunitaire intensifiée d'être avantageuse pour la survie humaine en un fardeau pour la santé par le biais de maladies inflammatoires et auto-immunes [95, 97]. Il y a une augmentation de la prévalence des maladies auto-immunes dans les pays développés et en développement par rapport aux pays du tiers monde. Par exemple, le diabète de type 1 est devenu un grave problème de santé publique dans certains pays européens, notamment en Finlande [98]. En outre, l'incidence des maladies inflammatoires de l'intestin, de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse et de la cirrhose biliaire primitive est également en augmentation. De même, les Africains vivant aux États-Unis et les Asiatiques vivant au Royaume-Uni à cette époque présentaient un risque plus élevé de développer des maladies inflammatoires allergiques et de l'asthme par rapport à la population générale de ces pays [99-101]. Les origines génétiques et ethniques de ces populations se sont avérées avoir un impact plus important sur la prévalence de l'asthme par rapport aux effets environnementaux [102, 103]. La justification évolutive des exemples mentionnés ci-dessus est que, dans ces populations, les allèles conférant un risque élevé de maladies inflammatoires et auto-immunes ont été soumis à une forte pression sélective dans le passé et dans différentes conditions environnementales [104] et que les troubles inflammatoires et auto-immuns observés de nos jours sont les sous-produits de la sélection passée contre les maladies infectieuses [97].

11. Consanguinité et maladies complexes

Comme nous l'avons mentionné ci-dessus, le comportement culturel des populations humaines, comme les mariages dirigés ou la consanguinité, est capable d'affecter les fréquences alléliques et la diversité génétique au sein des populations. Les maladies complexes peuvent être affectées par la consanguinité lorsqu'elles sont contrôlées par de multiples gènes rares et transmises de manière autosomique récessive [105]. Malheureusement, on sait peu de choses sur les effets de la consanguinité sur les maladies complexes malgré sa grande importance pour la santé mondiale. Il convient de mentionner que le mariage consanguin est une tradition commune dans de nombreuses populations en Afrique du Nord, au Moyen-Orient, en Asie occidentale et en Inde du Sud [105, 106]. Les populations hautement consanguines, en particulier celles dont la population effective est relativement petite, offrent une voie simple pour identifier des gènes héréditaires récessifs pour des maladies complexes telles que l'identification de loci multiples pour la maladie d'Alzheimer dans une population arabe [107]. De plus, certaines études ont montré une incidence accrue de maladies complexes chez les descendants de mariages consanguins. Par exemple, une augmentation minime mais significative de l'incidence de la schizophrénie parmi les descendants de mariages de cousins ​​parmi les Arabes bédouins a été observée [108]. De plus, un taux plus élevé d'AVC ischémiques a été observé parmi la population de consanguinité isolée religieusement aux Pays-Bas par rapport à la population générale [109]. De plus, le taux mondial élevé de consanguinité peut avoir un impact particulier sur une maladie polygénique comme le diabète sucré, en particulier le diabète de type 2. Anokute, dans une étude de 210 cas de diabète dans la région centrale de l'Arabie saoudite, a constaté que l'agrégation familiale par rapport à la non-agrégation a donné un rapport de cotes de 6 : 2, respectivement, ce qui suggère une association occasionnelle avec le diabète qui doit être explorée plus avant dans études futures [110]. Ces résultats ne s'étendent pas à d'autres populations de la même région comme les Palestiniens et les Bahreïnis où il n'y a pas d'augmentation de la prévalence du diabète de type 2 dans les mariages consanguins [111, 112]. Une étude de Bener et al., 2005, réalisée au Qatar a montré que le diabète était significativement fréquent parmi les mariages consanguins des parents au premier degré par rapport au groupe témoin (33,1 % contre 24,6 %) (OR = 1,59 IC à 95 % = 1,11–2,29

) [113]. Dans une autre étude réalisée au Qatar par Bener et al., 2007, pour déterminer l'étendue et la nature de la consanguinité dans la population qatarie et ses effets sur les maladies courantes des adultes, le taux de consanguinité dans la génération actuelle était de 51% avec un coefficient de consanguinité. de 0,023724 [114]. Le taux de consanguinité et le coefficient de consanguinité dans la génération actuelle étaient significativement plus élevés que le taux maternel (51 % contre 40,3 % et 0,023724 contre 0,016410), respectivement. Tous les types de mariages consanguins étaient plus élevés dans cette génération, en particulier les cousins ​​germains (26,7 contre 21,4 % paternels et 23,1 % maternels) et les cousins ​​germains doubles (4,3 contre 2,9 % paternels et 0,8 % maternels). La génération actuelle de parents consanguins présentait un risque légèrement plus élevé de contracter la plupart des maladies telles que le cancer, les troubles mentaux, les maladies cardiaques, les troubles gastro-intestinaux, l'hypertension, la déficience auditive et le diabète sucré. Toutes les maladies signalées étaient plus fréquentes dans les mariages consanguins. Gosadi a étudié l'effet potentiel de la consanguinité sur la susceptibilité au diabète de type 2 dans la population saoudienne [115]. Il a suggéré que la consanguinité pourrait augmenter le risque de diabète de type 2 par un développement plus précoce de la maladie et en renforçant l'effet génétique possible sur la glycémie à jeun (FBG). Des résultats contradictoires ont été obtenus à partir d'études d'association sur le cancer du sein dans des populations consanguines pour les gènes BRCA1 et BRCA2 [116, 117]. Cependant, des informations précieuses sur le contexte génétique des maladies complexes peuvent être obtenues auprès de populations consanguines si les préjugés culturels, religieux et politiques concernant le mariage consanguin sont contournés.

12. Gènes anciens et maladies complexes

Néandertaliens, anciens hominidés et humains modernes ont coexisté pendant des milliers d'années et se sont croisés en dehors de l'Afrique, en particulier en Europe et en Asie [17]. Cela conduit à la présence de plusieurs gènes anciens de Néandertal dans les génomes européens et asiatiques actuels (environ 1 à 4 %), alors qu'aucun gène ancien de Néandertal n'a été observé parmi les populations africaines actuelles [19, 118]. De plus, il a été constaté que la composante néandertalienne chez l'homme moderne non africain était plus liée aux Néandertaliens de Mezmaiskaya (Caucase) qu'aux Néandertaliens de l'Altaï (Sibérie) ou aux Néandertaliens de Vindija [118]. De plus, plusieurs études ont montré un mélange néandertalien plus élevé chez les Asiatiques de l'Est que chez les Européens [12, 119-121].Il a été découvert que les gènes affectant la kératine avaient été introgressés des Néandertaliens aux humains d'Asie de l'Est et d'Europe, suggérant que les Néandertaliens ont fait don des deux gènes d'adaptation morphologiques aux humains modernes pour faire face aux nouveaux environnements en dehors de l'Afrique [120, 121].

De plus, des études récentes ont montré que les taux accrus de diabète de type 2 chez les Européens et les Asiatiques par rapport aux Africains sont dus au métissage avec les anciens Néandertaliens. Il a été constaté que de nombreux gènes associés à des maladies complexes telles que le lupus érythémateux disséminé, la cirrhose biliaire primitive, la maladie de Crohn et le diabète sucré de type 2 ont été introgressés des Néandertaliens aux humains modernes non africains [121]. Bien que certains gènes bénéfiques tels que les gènes liés au système immunitaire soient donnés de Néandertal à des humains modernes non africains. Par exemple, HLA-C

0702, trouvée chez les Néandertaliens, est courante chez les Européens et les Asiatiques modernes, mais est rarement observée chez les Africains [122].

13. Conclusion

La génétique des populations et les études d'évolution moléculaire ont ouvert la voie à une meilleure compréhension de l'adaptation génétique de l'homme afin de faire face aux changements environnementaux et de mode de vie. Comprendre l'effet des forces motrices de l'évolution sur les traits complexes humains, tels que la sélection naturelle, a facilité notre capacité à comprendre la relation entre la diversité génétique, les phénotypes adaptatifs et les maladies complexes. Une énorme quantité de données de génétique des populations pour différentes populations humaines est disponible et attend d'être étudiée en intégrant à la fois la génétique des populations et les contextes d'évolution moléculaire. Les signatures moléculaires des variations génétiques telles que le polymorphisme d'un seul nucléotide, la variation du nombre de copies et les variations structurelles génomiques devraient être étudiées et liées à l'adaptation humaine, à l'environnement changeant et aux maladies complexes. En outre, des enquêtes à grande échelle sur les changements de modes de vie et le développement de maladies complexes sont nécessaires, en particulier dans la région du golfe Arabique où des changements de mode de vie drastiques se sont produits après la découverte du pétrole. L'intégration d'informations sur la génétique des populations, l'évolution moléculaire, les changements environnementaux, l'épidémiologie et les études sociales et culturelles est un besoin immédiat. Ces efforts multidisciplinaires peuvent élucider la relation entre le concept d'évolution moléculaire et les maladies complexes et améliorer notre compréhension des mécanismes évolutifs de la susceptibilité, de la résistance ou de la progression des maladies, facilitant ainsi la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêts concurrents.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier le service de publication scientifique du Diabetes Strategic Research Center pour leur aide dans la préparation de ce travail. Cette étude a été soutenue par le Centre de recherche stratégique sur le diabète, Université King Saudi, Royaume d'Arabie saoudite.

Les références

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Droits d'auteur

Copyright © 2016 Amr T. M. Saeb et Dhekra Al-Naqeb. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


Héritabilité de la résistance

Un facteur important sous-jacent à la stratégie de refuge est que la dominance de la résistance est réduite en augmentant la dose de toxines Bt. Lorsque la concentration d'une toxine Bt est faible, certains hétérozygotes (rs) les individus survivent généralement à l'exposition à une toxine Bt, mais lorsque la concentration est élevée, seuls rr peut survivre ( Tabashnik et al. 2004 Crespo et al. 2009 ). En conséquence, les gènes de la toxine Bt insérés dans les plantes transgéniques ont été modifiés pour produire des concentrations élevées de toxines Bt, et des plantes génétiquement transformées avec des niveaux élevés de toxines Bt ont été sélectionnées pour produire des cultivars transgéniques commerciaux ( Showalter et al. 2009 ).

Même quand r allèles sont présents dans les populations d'insectes dans les champs Bt, le mouvement des insectes des refuges vers les champs Bt peut réduire considérablement l'héritabilité de la résistance.La résistance aux cultures qui produisent des concentrations élevées de toxines Bt est récessive chez les ravageurs hautement sensibles, bien que ce ne soit pas nécessairement le cas chez les ravageurs moins sensibles au Bt ( Tabashnik et al. 2008a, 2009a ). Pour que les refuges soient efficaces, les abondants insectes sensibles produits sur les plantes hôtes non Bt doivent s'accoupler avec les rares ravageurs résistants qui survivent sur les cultures Bt. Dans de tels cas, lorsque la résistance est récessive, la plupart des descendants hybrides produits par des ravageurs résistants sont tués par les cultures Bt. Cela réduit l'héritabilité de la résistance et retarde l'évolution de la résistance ( Gould 1998 Tabashnik et Carrière 2009 ). Avec le temps, cependant, le mouvement de rr les individus des champs Bt aux refuges peuvent augmenter la fréquence des r allèles dans les refuges ( Sisterson et al. 2004 ), en particulier lorsque les coûts de remise en forme sont absents ( Carrière et Tabashnik 2001 Gould et al. 2006 ). En fin de compte, certaines personnes atteintes de ces r les allèles reculeront des refuges vers les champs Bt, ce qui augmente l'héritabilité de la résistance et accélère l'évolution de la résistance ( Comins 1977 Caprio et Tabashnik 1992 Sisterson et al. 2004 ).

La stratégie « pyramidale » pour retarder la résistance des ravageurs est basée sur l'utilisation de cultures produisant deux ou plusieurs toxines Bt distinctes ciblant des ravageurs individuels. La stratégie pyramidale devrait être la plus efficace lorsque la résistance à chaque toxine Bt est récessive, que des coûts de fitness et des refuges sont présents, et que la sélection avec l'une des toxines Bt ne provoque pas de résistance croisée avec les autres ( Roush 1998 Zhao et al. 2005 Gould et al. 2006 ). La résistance croisée au Bt se produit lorsqu'une diminution d'origine génétique de la sensibilité à une toxine diminue la sensibilité à d'autres toxines ( Tabashnik et al. 2009a,b ). Lorsque la résistance est récessive aux deux toxines dans une pyramide, les parasites qui portent deux r les allèles pour survivre à une toxine seront néanmoins tués à moins qu'ils n'en portent également deux r allèles pour la survie à la deuxième toxine. Ainsi quand r les allèles sont rares, le seul génotype avec un taux de survie élevé sur une culture qui produit au moins deux toxines Bt devrait être extrêmement rare. Par conséquent, la stratégie de refuge est plus efficace pour réduire l'héritabilité de la résistance lorsque les cultures produisent deux toxines Bt ou plus que lorsque les cultures produisent une seule toxine Bt ( Gould 1998 Roush 1998 ).

Les concentrations de toxines Bt dans le maïs et le coton Bt diminuent généralement au fur et à mesure que la saison de croissance avance, mais les changements saisonniers de concentration de toxines peuvent varier selon les toxines et les cultivars ( Dutton et al. 2004 Nguyen et Ja 2009 Showalter et al. 2009 ). Par exemple, dans le coton Bt, la concentration de Cry1Ac diminue généralement lorsque les plantes commencent à produire des fleurs et des capsules ( Showalter et al. 2009 ), tandis que la concentration de Cry2Ab a tendance à augmenter à la mi-saison avant de décliner ( Adamczyk et al. 2001 ). Les niveaux d'une protéine insecticide végétative Bt, Vip3A, sont relativement stables tout au long de la saison, bien que les plants de coton produisant Vip3A perdent encore une partie de leur activité contre H. armigera pendant la mi-saison ( Llewellyn et al. 2007 ). Les raisons de la réduction saisonnière de la concentration de Bt restent floues, mais pourraient être liées à l'instabilité de l'ARNm, à la baisse de l'activité du promoteur, à la réduction du métabolisme de l'azote, à la production globale de protéines plus faible et aux interactions avec les toxines ( Showalter et al. 2009 ).

La baisse saisonnière des concentrations de toxines peut augmenter la dominance de la résistance et accélérer l'évolution de la résistance, en particulier chez les ravageurs moins sensibles aux toxines Bt. Par exemple, la résistance au coton Cry1Ac était récessive dans H. armigera nourris de coton Bt au stade 5–6 feuilles ( Bird et Akhurst 2004 ), mais est devenu partiellement dominant sur le coton au stade 15 feuilles, qui avait des concentrations de Cry1Ac 75 % inférieures à celles des plants âgés de 4 semaines ( Bird et Akhurst 2005 ). Cependant, une baisse saisonnière des concentrations de toxines n'augmente pas toujours la dominance de la résistance. Lorsque Diatraea saccharalis nourries de chacun des sept cultivars commerciaux de maïs Cry1Ab en 2005 et 2006 ( Wu et al. 2007 ), la survie moyenne pour chaque génotype d'insecte était plus faible sur le maïs végétatif que sur le maïs reproductif plus âgé (2005 : 0,5 % contre 1,5 % pour ss, 1,4 % contre 3,4 % pour rs et 9,6 % contre 24,5 % pour rr 2006 : 0,0 % contre 2,7 % pour ss, 3,5 % contre 6,8 % pour rs, et 14,3% contre 18,1% pour rr). Néanmoins, en 2005, la dominance moyenne de la résistance (h = [survie de rs − survie de ss]/[survie de rr - survie de ss]) était légèrement plus élevée sur le maïs végétatif (0,099) que sur le maïs reproductif (0,083). En 2006, la dominance moyenne de la résistance était plus élevée qu'en 2005, et elle était légèrement plus élevée sur le maïs reproducteur (0,27) que sur le maïs végétatif (0,24). Ainsi, la survie plus élevée du maïs reproductif par rapport au maïs végétatif, qui reflète vraisemblablement une concentration plus faible de Cry1Ab dans le maïs reproductif ( Wu et al. 2007 ), n'a pas produit d'augmentation constante ou importante de la dominance de la résistance.

Les baisses saisonnières des concentrations de toxine Bt pourraient également réduire le succès de la stratégie pyramidale. Mahon et Olsen (2009) ont mesuré les changements saisonniers de la survie d'un H. armigera souche très résistante à Cry2Ab sur coton produisant Cry1Ac et Cry2Ab. Survie de rr étaient respectivement de 0, 2,5 et 8,5 % sur le coton cultivé au champ aux stades pré-carré, début carré et fructification, tandis que la survie des ss était de 0, 0 et 1,6 %. Survie de rs sur coton pré-équarri et fructifère était respectivement de 0 et 1,7% et ne différait pas significativement de ss (survie de rs sur coton carré précoce n'a pas été mesurée), montrant que la résistance restait récessive sur les différents stades du coton. Mahon et Olsen (2009) n'ont pas mesuré le changement des concentrations de Cry1Ac et Cry2Ab dans les plants de coton, mais ont suggéré que l'augmentation de la survie des insectes résistants à Cry2Ab était probablement due à une baisse de la concentration de Cry1Ac. Comme le coton le plus ancien a été testé peu après la fructification, il est également possible que la survie de rr individus et la dominance de la résistance pourrait encore augmenter sur des cotonniers plus âgés, ou sur des cultivars où la concentration des toxines Bt diminue plus rapidement que dans le cultivar expérimental utilisé. En conséquence, la baisse saisonnière de la concentration d'une toxine dans une pyramide (ici Cry1Ac) pourrait invalider l'hypothèse fondamentale de la stratégie pyramidale (c'est-à-dire la destruction d'insectes résistants à une toxine par une autre toxine), et ainsi accélérer l'évolution de la résistance. Il est à noter que H. zea, un organisme nuisible pour lequel des changements saisonniers de survie sur les cultures Bt ont été signalés ( Storer et al. 2003 ), a rapidement développé une résistance au champ à Cry1Ac et Cry2Ab produits par le coton Bt pyramidal ( Tabashnik et al. 2009a ). Il est nécessaire de mieux évaluer et considérer les conséquences des baisses saisonnières des concentrations de toxines Bt sur l'évolution de la résistance aux cultures Bt (Brévault et al., données non publiées).


Le reste du chapitre 23 - L'évolution des populations

S'entraîner Des questions:

1) La plupart des copies d'allèles récessifs nocifs dans une population sont portées par des individus A) hétérozygotes pour l'allèle. B) polymorphe. C) haploïde. D) homozygote pour l'allèle. E) affligé du trouble causé par l'allèle.

2) Tous les éléments suivants sont des critères pour maintenir un équilibre Hardy-Weinberg impliquant deux allèles, sauf A) le flux de gènes provenant d'autres populations doit être nul. B) il ne devrait pas y avoir de sélection naturelle. C) la fréquence de tous les génotypes doit être égale. D) les accouplements doivent être aléatoires. E) les populations doivent être importantes.

3) Quelle est la conclusion la plus raisonnable que l'on puisse tirer du fait que la fréquence du trait récessif (aa) n'a pas changé au fil du temps ? A) Il y a eu un taux élevé de mutation de l'allèle A en allèle a. B) La population subit une dérive génétique. C) Il y a eu une sélection sexuelle favorisant l'allèle a. D) Les deux phénotypes sont à peu près également adaptatifs dans des conditions de laboratoire. E) Le génotype AA est mortel.

4) Quel effet les processus sexuels (méiose et fécondation) ont-ils sur les fréquences alléliques dans une population ? A) Ils ont tendance à augmenter les fréquences des allèles délétères et à diminuer les fréquences des allèles avantageux. B) Ils ont tendance à combiner sélectivement des allèles favorables dans le même zygote mais ne modifient pas les fréquences alléliques. C) Ils ont tendance à réduire les fréquences des allèles délétères et à augmenter les fréquences des allèles avantageux. D) Ils ont tendance à augmenter la fréquence des nouveaux allèles et à diminuer la fréquence des anciens.

5) Laquelle des unités suivantes est l'unité d'évolution ? En d'autres termes, lequel des éléments suivants peut évoluer au sens darwinien ? A) espèce B) gène C) chromosome D) individu E) population


Accouplement non aléatoire

L'une des pierres angulaires de l'équilibre de Hardy-Weinberg est que l'accouplement dans la population doit être aléatoire. Si les individus (généralement des femelles) sont exigeants dans leur sélection de partenaires, les fréquences des gènes peuvent être altérées. Darwin a appelé cela sélection sexuelle.

L'accouplement non aléatoire semble assez courant. Les territoires de reproduction, les parades nuptiales, les « ordres hiérarchiques » peuvent tous y conduire. Dans chaque cas, certains individus ne peuvent pas apporter leur contribution proportionnelle à la génération suivante.

Accouplement assortatif

Les humains s'accouplent rarement au hasard en préférant des phénotypes comme eux (par exemple, la taille, l'âge, l'origine ethnique). C'est ce qu'on appelle l'accouplement assortatif. (Dessin de Koren © 1977 The New Yorker Magazine, Inc.)

Le mariage entre parents proches est un cas particulier d'accouplement assortatif. Plus la parenté est étroite, plus les allèles sont partagés et plus le degré de consanguinité. La consanguinité peut altérer le pool génétique. C'est parce qu'il prédispose à homozygotie. Les allèles récessifs potentiellement nocifs - invisibles chez les parents - sont exposés aux forces de la sélection naturelle chez les enfants.

Il s'avère que de nombreuses espèces - les plantes comme les animaux - ont des mécanismes qui leur permettent d'éviter la consanguinité. Exemples:

  • Lien vers la discussion sur l'auto-incompatibilité chez les plantes.
  • Les souris mâles utilisent des signaux olfactifs pour discriminer les parents proches lors de la sélection des partenaires. La préférence est apprise dans la petite enfance - un exemple d'empreinte. Les odeurs distinctives sont
    • contrôlé par les allèles MHC des souris
    • détecté par l'organe voméronasal (VNO).

    Preuve du fardeau génétique de la variante secondaire et de la distribution non aléatoire entre les modules biologiques dans une ciliopathie récessive

    L'influence du fond génétique sur les mutations motrices est bien établie, cependant, les mécanismes par lesquels le fond interagit avec les loci mendéliens restent flous. Nous avons effectué une analyse systématique du fardeau de la variante secondaire de deux cohortes indépendantes de patients atteints du syndrome de Bardet-Biedl (BBS) avec des mutations pathogènes bialléliques récessives connues dans l'un des 17 gènes du BBS pour chaque individu. Nous avons observé un enrichissement significatif des variantes secondaires non synonymes rares à action trans chez les patients atteints de BBS par rapport à des témoins de la population ou à une cohorte d'individus avec un diagnostic non BBS et des variantes récessives dans le même ensemble de gènes. Étonnamment, nous avons trouvé une surreprésentation significative des allèles secondaires dans les gènes codant pour la chaperonine, une constatation corroborée par l'observation d'interactions épistatiques impliquant ce complexe in vivo. Ces données indiquent une architecture génétique complexe pour le BBS qui renseigne les propriétés biologiques des modules de la maladie et présente un modèle pour l'analyse du fardeau de la variante secondaire dans les troubles récessifs.